喷雾干燥法制备固体粉末医药级磺丁基醚－β－环糊精

申 健，王 倩，李文霄，郝爱友

(1.潍坊学院化学化工与环境工程学院，山东潍坊 261061;2.山东大学化学与化工学院，山东 济南 250100)

环糊精是由葡萄糖组成的环状低聚物，所有羟基都在分子外部，C－O和C－H键在分子内部，形成了内部相对疏水，外部亲水的空腔状结构。常见环糊精有环六聚(α－环糊精)、环七聚(β－环糊精)、环八聚(γ－环糊精)，其中β－环糊精由于价格相对低廉，应用最为广泛。但β－环糊精由于水溶性小、溶血强等特点限制了其在医药领域的应用。开发β－环糊精衍生物改进其缺点显得尤为重要，目前比较成功的产品为羟丙基－β－环糊精和磺丁基醚－β－环糊精，二者都具有水溶性高、溶血作用小等优点，在医药中应用前景广泛。

磺丁基醚－β－环糊精的原研公司为美国锡德克斯(Cydex)公司，商品名 Captisol。目前美国 FDA批准的使用Captisol药物有:伏立康唑、齐拉西酮、柠檬酸马罗匹坦、阿立哌唑、卡非佐米、盐酸胺碘酮共6种药物。目前国内药厂使用磺丁基醚－β－环糊精主要依靠进口。Captisol化学结构专利US5134127于2010年到期，国内已有辅料厂家开始仿制。但国内关于磺丁基醚－β－环糊精的研究关注点主要在合成方法、化学结构和杂质分析［1－5］。其物理形态也会对未来药剂吸收利用产生影响，目前国内尚未有公开论文关注物理形态等参数。本文首先以β－环糊精与1，4－丁烷磺内酯缩合、纳滤除杂制备了磺丁基醚－β－环糊精水溶液，然后通过喷雾干燥法制备医药级固体粉末为其及其包合物在医药领域的应用打下基础。

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

氢氧化钠A.R.，浓盐酸 A.R.，天津科密欧试剂;β－环糊精，医药级，山东新大生物科技有限公司，使用前经过3次重结晶;1，4－丁烷磺内酯99%，市售，武汉远成科技发展有限公司。

喷雾干燥机LPG－50，常州市干燥设备厂;纳滤机，陶氏化学膜截留相对分子质量1000道尔顿;SF－3型微量水分测定仪;赛默飞戴安ICS－5000+高压离子色谱;Bruker AVANCE核磁共振波谱仪(400MHz)。

1.2 实验方法

1.2.1 磺丁基醚－β－环糊精的制备和提纯

40 kgβ－环糊精加入到60 kg 12.5%NaOH水溶液中溶解并升温至70℃，分批加入35 kg的1，4－丁烷磺内酯。加入完毕后，补加入25 kg 12.5%NaOH水溶液，保温搅拌8 h。降温至室温，用盐酸中和。料液稀释至固含量15%以下，纳滤除盐、除杂，得到固含量约10%的料液450～500 L。

1.2.2 喷雾干燥法制备固体粉末

减压浓缩料液至固含量10%，15%，20%，25%。固定进料泵转速，调节进风温度180～240℃，出风温度60～100℃(受进风温度制约)，雾化盘转速240～320r/min，干燥机压差－5～+10Pa。通过正交实验方式，研究磺丁基醚－β－环糊精固体粉末的制备方法。

1.2.3 固体粉末检测

各实验条件下的样品，分别检测含水量，堆积密度，振实密度，各组份含量。

含水量测定:取本品，按照照水分测定法(《中国药典》2010年版二部附录ⅧM第一法A)测定。

堆密度测定:取本品，按照USP36＜616＞堆积密度方法1－量筒测量法。

2 结果与讨论

2.1 制备和提纯

美国药典中BETADEX SULFOBUTYL ETHER SODIUM项下明确指出，本品为β－环糊精与1，4－丁烷磺内酯在碱性条件下的醚化物，因此β－环糊精与1，4－丁烷磺内酯的合成反应是制备本品不可或缺的工艺路线。众多文献［6－10］报道的合成路线选择均同上，反应如图1所示。

图1 β－环糊精与1，4－丁烷磺内酯反应式

该反应还存在以下副反应(图2)。整个合成过程中产生的杂质相对分子质量都很小，如1，4－丁烷磺内酯相对分子质量136、4－羟基丁烷－1－磺酸相对分子质量154、双(4－磺丁基醚)醚二钠相对分子质量334和氯化钠相对分子质量58.5，选择截留相对分子质量1000的纳滤膜就能实现很好的杂质脱除效果和生产效率。

图2 1，4－丁烷磺内酯的副反应

表1 磺丁基醚－β－环糊精毛细电泳各组分含量

图3的HNMR结果利用环糊精H－1与磺丁基醚中2个－CH2－积分，即可计算出平均取代度为6.48。毛细管电泳利用各取代组分占比(图4和表1)即可计算出平均取代度6.55。产物平均取代度符合美国药典USP40的6.2～6.9的要求。化学结构达到药典要求。

2.2 正交实验喷雾干燥对物理参数影响

喷雾干燥过程是产物脱水的过程，该过程中无化学反应，主要为物质物理形态的变化。药物或辅料的物质化学结构和杂质成分之外的物理参数(晶型，颗粒度，颗粒分布等)都会明显影响药物的吸收和起效。

喷雾干燥工艺的参数调整主要影响产物的含水量和颗粒度。颗粒度直接影响堆密度的大小。如表2所示，我们以物料浓度、干燥机进风温度、雾化盘转速和干燥塔压差等4个因素进行正交实验。

表2 正交实验因素和水平

表3 含水量实验结果

表3 (续)

由表3和图5可知对产物含水量影响因素依次是进风温度＞物料浓度＞＞塔内压差＞雾化盘转速。美国药典USP40规定了含水量应低于10%。物料浓度20%以上是最为稳妥的方式可以确保180～240℃范围内均能实现产物含水量低于10%;物料浓度低于20%(10%和15%)时，进风温度均不应低于220℃。或者进风温度220℃以上，可实现10% ～25%浓度范围内含水量合格。

表4 堆密度实验结果

表4 (续)

图6 堆密度效应曲线图

由表4和图6可知对产物粉末的堆密度影响因素依次是物料浓度＞雾化盘转速＞＞塔内压差＞进风温度。其中物料浓度越大，堆密度越小，呈负相关;雾化盘转速越大，堆密度越大，呈正相关。塔内压差和进风温度对堆密度影响较小。

目前磺丁基醚－β－环糊精在各国药典中均没有明确规定堆密度指标，但堆密度直接受粉末颗粒度影响，而粉末颗粒度又直接影响固体片剂的性能。实验显示可通过调节喷雾干燥参数来调整堆密度，为将来制剂开发准备了基础。

3 结论与展望

本文以喷雾干燥法实现含水量1.9% ～15.7%，堆密度0.39～0.64 g/cm3范围内的医药级磺丁基醚－β－环糊精固体粉末的制备。同时正交实验显示:对含水量影响大的因素为干燥机进风温度和料液浓度，含水量影响因素依次是进风温度＞物料浓度＞＞塔内压差＞雾化盘转速;对堆密度影响大的因素是物料浓度和雾化盘转速，粉末堆密度影响因素依次是物料浓度＞雾化盘转速＞＞塔内压差＞进风温度，其中物料浓度越大，堆密度越小，呈负相关;雾化盘转速越大，堆密度越大，呈正相关。气化塔的内外压差对含水量和堆密度影响不大。

我国作为全球增长最快的医药市场，长期被称为“仿制药大国”。过去仿制药企在仿制的过程中往往是重视化学结构和杂质成分等各国药典中具有明确规定的项目，而忽视了药典规定之外的物理参数等非公开隐藏参数指标。这些被忽视的隐藏指标恰恰是导致目前仿制药药效不如原研药的关键因素。目前国家食药监总局(CFDA)正在国内制药行业中推进的仿制药一致性评价，正是对这一问题的解决。CFDA要求药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究。包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。这样就要求API、辅料和制剂厂家在生产的过程中对药典规定之外的物理参数进行深入的研究，以达到仿制药与原研药的药效一致。我们使用喷雾干燥法制备了高质量的医药级磺丁基醚－β－环糊精固体粉末，为其及其包合物在医药领域的应用奠定了基础。

在产品开发过程中，笔者也注意到具有先发优势的国外原研公司在化学结构、制备方式等相继专利失效后，仍申请了大量的关于物性参数的专利。例如:Cydex公司在授权专利“CN101365459B磺基烷基醚环糊精组合物和其制备方法”中以流化床方式制备固体粉末磺丁基醚－β－环糊精，权利要求(1)不高于20重量%水分;(2)0.38至0.66 g/cm3的堆密度;(3)0.49至0.75 g/cm3的振实密度，其中所述组合物的振实密度高于堆密度。我们在本文中使用与其完全不相同的干燥方式制备固体粉末，得到的产品含水量和堆密度却仍在其范围内。显然其专利权要求是经过精心设计的专利壁垒，以延长其市场的垄断期。仿制药一致性评价将辅料提到了重要位置，国内辅料企业迎来了发展的黄金时期。但长期以来国内医药领域对辅料不重视，辅料企业规模相对较小，研发能力相对制剂和API企业落后很多。辅料因用量大，安全性要求高，能为市场接受的品种多是已有一定使用时间的辅料。小规模的辅料企业，多是以仿制国外同类产品为主，还做不到研发原创性辅料。而国外同类辅料厂家，均在专利领域内有相应布局。这种专利壁垒是国内小规模辅料企业的研发力量难以应对的。

在此笔者也希望以此文引起辅料生产厂家对药典规定指标外物理参数的重视，也提醒辅料生产厂家对专利壁垒问题应予以警惕。