癌胚抗原和糖类抗原19-9对Ⅱ～Ⅲ期结肠癌复发的预测价值

林雪丹，杨天兴，陶志华

1.浙江大学医学院附属第二医院检验科，浙江 杭州 310009；

2.浙江省三门县中医院检验科，浙江 台州 317100

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）的资料，全球结直肠癌新发病例居恶性肿瘤第3位，结直肠癌死亡病例居恶性肿瘤第4位［1］。我国的结直肠癌发病率上升很快，在全部恶性肿瘤中位居第5位，死亡率位居癌症死亡原因第5位［2］，且结肠癌的发病率超过直肠癌［3］。临床上，Ⅱ～Ⅲ期的结直肠癌患者可以行根治性手术，但有约1/3的患者出现术后复发转移［4］，影响结直肠癌患者预后。本研究回顾性地分析结肠癌患者的临床资料，分析患者术前和术后血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）测定结果，评价其对结肠癌根治术后复发的预测价值。

1 资料和方法

1.1 患者资料

收集2012—2013年浙江大学医学院附属第二医院收治的168例结肠癌根治术患者，纳入本研究，其中男性98例，女性70例，发病年龄23～88岁，平均年龄60岁；Ⅱ期结肠癌患者72例，Ⅲ期结肠癌患者96例。

纳入标准：① 行结肠癌根治手术，经肠镜活检或手术标本病理学检查确诊为结肠癌病例，有完整的临床病理、随访资料和CEA、CA19-9检测结果；② 术后TNM临床病理分期为Ⅱ～Ⅲ期结肠癌；③ 未接受新辅助治疗，术前经腹部超声或CT检查排除肝转移，胸片或胸部CT检查排除肺转移，以及无其他远处转移。

排除标准：① 未行结肠癌根治手术；② 术前接受新辅助治疗；③ 患有其他结肠肿瘤，如类癌、恶性淋巴瘤等，同时或既往患其他恶性肿瘤。

1.2 随访计划

结肠癌根治术后患者规律随访：术后2年内每3～6个月测定血清CEA和CA19-9各1次，随后3年每6个月1次；术后2年内每3～6个月腹部和盆腔超声1次，随后3年每6个月1次；术后每年1次胸部、腹部及盆腔CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查。当测定的血清CEA或CA19-9升高时，行CT、MRI或PET/CT检查，以发现可能的复发。

1.3 观察指标

术前血清CEA和CA19-9：患者手术前1周内采集外周静脉血测得；术后血清CEA和CA19-9：患者手术后第1次门诊或住院复查采集外周静脉血测得，中位检测时间为术后3个月，以及之后的随访过程中所测的结果。CEA和CA19-9采用雅培i2000全自动免疫分析仪测定，CEA＞5 ng/ mL为升高，CEA≤5 ng/mL为正常，CA19-9＞37 U/ mL为升高，CA19-9≤37 U/mL为正常。

根据术前和术后血清CEA和CA19-9结果将患者分成3组：

① 术前术后均正常：CEA（N）组和CA19-9（N）组；② 术前升高，术后下降到正常：CEA（HN）组和CA19-9（HN）组；③ 术前升高，术后升高：CEA（H）组和CA19-9（H）组。因血清CEA和CA19-9术前正常、术后升高的患者例数最少（3例和2例），将这些患者分别归入CEA（H）组和CA19-9（H）组。

1.4 统计学处理

采用统计学软件SPSS 22.0进行数据分析。采用χ2检验或Fisher精确检验比较3组患者的临床病理参数，采用Kaplan-Meier法绘制3组无复发生存曲线，Log-rank检验比较无复发生存率，采用COX比例风险回归模型对有可能影响复发的临床病理参数进行单因素和多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者的肿瘤复发情况

复发经临床、影像学检查或病理学检查等明确诊断，复发组以发现局部复发或远处转移的时间为观察终点；未复发组以2017年7月31日为观察终点。中位随访时间24个月，最长随访78个月，最短随访2个月。

168例患者随访期内共74例（44.0%）复发，平均复发年龄61岁，复发中位时间为18个月，最长复发时间65个月，最短复发时间2个月。其中术后第1年复发26例（35%），术后第2年复发31例（42%），术后第3年复发8例（11%），术后第4年复发8例（11%），术后第5年复发1例（1%）；局部复发7例（9.5%），肝脏转移24例（32.4%），肺转移12例（16.2%），腹腔转移15例（20.3%），盆腔转移7例（9.5%），其他部位转移4例（5.3%），多器官转移5例（6.8%）。

2.2 CEA、CA19-9与患者临床病理参数的关系

168例结肠癌患者的临床病理参数与CEA和CA19-9的关系见表1。CEA（H）组的复发率高于CEA（HN）组和CEA（N）组（92.6% vs 47.5%vs 25.0%，P=0.000），CEA（H）组的淋巴结转移率高于CEA（HN）组和CEA（N）组（77.8%vs 55.7% vs 50.0%，P=0.041），3组在年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤大小、分化程度、浸润深度、有无脉管浸润及神经浸润的差异无统计学意义（P＞0.05）；CA19-9（H）组的复发率高于CA19-9（HN）组和CA19-9（N）组（92.9%vs 50.0% vs 38.1%，P=0.000），CA19-9（HN）组的肿瘤原发部位在右半结肠居多（73.0%），CA19-9（N）组的肿瘤原发部位在左半结肠居多（60.3%），3组在年龄、性别、肿瘤大小、分化程度、浸润深度、有无淋巴结转移、有无脉管浸润及神经浸润的差异无统计学意义（P＞0.05）。

表 1 168例结肠癌患者临床病理参数比较Tab. 1 Clinicopathological characteristics of 168 colon cancer patients(n)

2.3 CEA、CA19-9与患者无复发生存期的关系

采用Kaplan-Meier法绘制CEA和CA19-9各3组患者的无复发生存曲线，生存率的比较采用Log-rank检验。CEA（H）组的无复发生存率显著低于CEA（HN）组和CEA（N）组（7.4% vs 52.5% vs 75.0%），差异有统计学意义（χ2=37.240，P=0.000，图1）；CA19-9（H）组的无复发生存率显著低于CA19-9（HN）组和CA19-9（N）组（7.1% vs 50.0% vs 61.9%），差异有统计学意义（χ2=27.858，P=0.000，图2）。

图 1 CEA分组无复发生存曲线Fig. 1 Curves of the recurrence-free survival of the CEA group

图 2 CA19-9分组无复发生存曲线Fig. 2 Curves of the recurrence-free survival of the CA19-9 group

2.4 结肠癌根治术后复发的单因素与多因素分析

COX比例风险回归模型单因素分析显示，淋巴结转移（P=0.005）、血清CEA（P=0.000）和CA19-9（P=0.000）与结肠癌根治术后复发有关（表2）。

表 2 结肠癌根治术后复发的单因素分析Tab. 2 Univariate analysis for recurrence in colon cancer after radical resection surgery

将上述可能与结肠癌根治术后复发有关的因素纳入COX比例风险回归模型进行多因素分析，结果显示：CEA（H）组（HR=3.520，P=0.000）、CEA（HN）组（HR=2.886，P=0.000）、CA19-9（H）组（HR=2.562，P=0.017）及淋巴结转移（HR=2.062，P=0.010）是结肠癌根治术后复发的独立危险因素（表3）。

表 3 结肠癌根治术后复发的多因素分析Tab. 3 Multivariate analysis for recurrence in colon cancer after radical resection surgery

3 讨 论

本文通过分析168例Ⅱ～Ⅲ期结肠癌患者的临床病理参数及患者术前和术后的血清CEA和CA19-9结果，发现CEA与淋巴结转移有关，提示CEA升高可作为提示淋巴结转移和预后的指标，这与之前的研究结果一致。Qiao等［5］报道术前CEA信使核糖核酸升高与胃癌的淋巴结转移有关，预后更差。Gao等［6］发现结直肠癌患者血清CEA升高与淋巴结转移、神经侵犯和肿瘤的TNM分期有关。Kim等［7］研究发现，结肠癌患者血清CEA升高与淋巴结转移、患者生存期短有关。此外，本研究亦发现CA19-9（HN）组的肿瘤原发部位在右半结肠居多，CA19-9（N）组的肿瘤原发部位在左半结肠居多。张海璐等［8］研究显示，右半结肠癌患者血清CA19-9升高阳性率高于左半结肠癌患者，右半结肠癌患者预后更差；但高显华等［9］报道，与右半结肠癌相比，左半结肠癌CA19-9正常患者所占比例更多，但左半结肠癌与右半结肠癌的5年总生存率差异无统计学意义。

陈蕾等［10］报道，与术前CEA和CA19-9正常患者相比，术前CEA和CA19-9升高患者的5年总生存率和5年无病生存率明显降低，术前CEA和CA19-9检测可以作为Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌患者预后判断的参考指标。Tsai等［11］报道，术后CEA升高是结直肠癌根治术后患者早期复发的独立预测因素，术后CEA水平显著影响结直肠癌根治术后患者的预后。Tokodai等［12］报道，术后CA19-9升高是Ⅲ期结直肠癌患者术后复发的独立危险因素。本研究发现，CEA（H）组和CA19-9（H）组的无复发生存率显著低于其他组，COX比例风险回归模型多因素分析显示，CEA（H）组和CA19-9（H）组为Ⅱ～Ⅲ期结肠癌根治术后复发的独立危险因素。CEA具有辅助肿瘤细胞聚集、黏附、侵袭和转移的特性［13-14］。Stiksma等［15］报道，CA19-9能促进肿瘤细胞黏附到血管内皮细胞，还与肿瘤细胞诱导的血小板聚集有关［16］，提示CEA和CA19-9与肿瘤的复发和转移有关。CEA（H）组和CA19-9（H）组患者术后CEA和CA19-9升高持续不降提示可能存在残留肿瘤细胞、微转移或隐匿的淋巴结转移，术后CEA和CA19-9下降后再升高则提示肿瘤可能复发，这可能是这两组患者无复发生存率低、预后差的原因。

根据我国的《结直肠癌诊疗规范（2017年版）》［17］，结直肠癌患者术后随访要求监测血清CEA和CA19-9，及时发现可能的复发［18-19］。一项针对1 096例结直肠癌患者的研究中，105例患者术后发生复发，随访过程预示可能复发的首次异常检查结果中，血清CEA和CA19-9升高分别有26和23例，提示CA19-9有与CEA相似的早期发现复发的能力［20］，证明监测血清CEA和CA19-9升高对结肠癌根治术后复发的预测价值［21］。

综上所述，Ⅱ～Ⅲ期结肠癌CEA和CA19-9术前升高、术后升高患者的无复发生存率最低，预后最差，应加强术后监测，及时发现术后复发，选择适当的治疗，改善患者预后。血清CEA和CA19-9可作为Ⅱ～Ⅲ期结肠癌患者预测复发、协助TNM分期判断预后的重要指标。