灼口综合征患者定量温度觉阈值分析

王妍婷 张静露 杨菁菁

灼口综合征(BMS)是以舌部为主要发病部位，以烧灼样疼痛为主要表现的一组综合征。BMS发病机理尚不明确，目前认为是由局部因素、系统性因素、精神因素等多因素引起的[1]。精神因素被认为与BMS发病相关,而焦虑和抑郁是BMS最常见的精神病理学因素[2]。

近年来，越来越多的研究证实了BMS与神经系统病变之间的关联，其中局部小纤维病变已成为BMS神经病变的研究热点[3-4]。而定量感觉测试(quantitative sensory testing,QST)作为一种精神物理学测试方法，通过标准化的刺激形式以及主观的感觉阈值测定，从而研究受试者或病人与临床症状严重程度相关的躯体感觉系统功能状态[5]。QTT是QST中的一种测试方法，其在口腔医学领域的应用日渐增多，并在慢性疼痛机制研究、疾病诊断和预后评估等方面做出了卓越的贡献[6]。

本研究将BMS患者与正常人群QTTs进行比较，同时将BMS患者治疗前后QTTs进行比较，并与焦虑、抑郁状态进行相关性分析，旨在对BMS疼痛机制进行进一步的探索。

1 材料与方法

1.1 实验对象

1.1.1 BMS组 本实验选取2015-10～2017-03于江苏省口腔医院口腔黏膜科就诊的BMS患者作为研究对象。纳入标准[7]: 符合2004 年新国际头痛分类中BMS的诊断标准：①口腔黏膜出现持续或断续烧灼痛3 月以上；②口腔黏膜无病损；③排除明确与口腔黏膜烧灼痛有关的疾病，例如三叉神经痛及其他神经痛症状、干燥综合征、念珠菌感染及贫血等。排除标准[7]：①疼痛区域与明确残根、残冠、不良义齿相对应，去除残根、残冠、不良义齿后疼痛消失者；②患邻近器官(颞下颌关节、耳、鼻及咽喉等) 疾病者；③严重全身系统性疾病如肿瘤、结缔组织疾病者；④孕期妇女；⑤严重脑病影响智力无法配合者。

1.1.2 对照组 选取江苏省口腔医院健康志愿者作为对照组。纳入标准[7]：口腔黏膜无病损，无口腔黏膜持续或断续烧灼痛。排除标准[7]：①严重全身系统性疾病如肿瘤、结缔组织疾病者；②怀孕期妇女；③严重脑病影响智力无法配合着；④不愿意参与本研究者。

所有受试者自愿参加，知情同意。本研究获得南京医科大学伦理委员会的批准。

1.2 实验仪器

使用Medoc TSA-2001定量感觉分析仪(Medoc Ltd, Ramat-Yishi, Israel)进行QTT。口内探头测试口内黏膜，接触面积0.81 cm2，接触面为圆形。

1.3 实验方法

1.3.1 定量温度觉检测 选取BMS中常见，且易于实验操作的舌尖、下唇内侧黏膜为测试部位。测试按照相同的顺序，先测试CDT、WDT，再测试CPT、HPT。测试3 次，计算平均值作为测试结果。初诊时进行首次测试，1 月后，对治疗后症状好转的患者进行复测。

该测试遵循德国神经痛研究网络(German Research Network on Neuropathic Pain，DFNS)制定的标准化原则[8]。本测试由同一名经过标准化训练的测试者完成。所有受试者都由该测试者进行统一测试指导。测试时患者闭上双眼或凝视墙上的一点。变温器的基线温度为37 ℃，可以1 ℃/s的速率降温至 0 ℃，或升温至50 ℃。当被测试者一感受到冷、热、冷疼痛或热疼痛时，就需按下鼠标按钮。测试结束后，温度回复到37 ℃。

1.3.2 精神因素评估 对患者进行Zung焦虑自评量表(Zung Self-Rating Anxiety Scale, SAS)、Zung抑郁自评量表(Zung Self-Rating Depression Scale, SDS)测试。将测试所得标准分进行数据分析[7]。

1.4 统计学分析

2 结 果

根据上述纳入标准及排除标准，本部分研究共纳入BMS患者55 例，其中女性38 例，男性17 例，平均年龄(52.42±8.85) 岁。健康对照组纳入26 例，其中女性18 例，男性8 例，平均年龄(53.46±5.71) 岁。实验组与对照组的年龄(P=0.526)与性别(P=0.990)无明显统计学差异。

2.1 BMS患者与正常人QTTs比较

表 1 BMS患者与正常人QTTs比较 (℃)

注：① 差异有统计学意义

2.2 BMS患者治疗前后QTTs比较

选取治疗后症状好转的20 名患者，表 2可见其治疗前后下唇CPT、舌尖CDT、 CPT、HPT 的绝对值。将两组数值进行配对样本t检验。结果显示与治疗前相比，BMS患者治疗后下唇CPT可见显著升高(P=0.010)，舌尖HPT可见显著降低(P<0.001)，提示其对冷、热疼痛刺激的敏感性有所恢复。

2.3 QTTs与精神因素相关性

BMS组的SAS和SDS评分显著高于对照组(P<0.001)。Spearman相关性检验显示，QTTs与焦虑无显著相关性，仅舌尖CDT与抑郁有显著相关性(P=0.030,R=0.293)。

表 2 BMS患者治疗前后QTTs比较 (℃)

注：① 差异有统计学意义

3 讨 论

众多研究表明，精神因素与BMS的发生发展密切相关。这不仅因为精神因素是BMS疼痛的危险因素，而且慢性疼痛也会引起焦虑、抑郁等精神适。Schiavone等[9]认为疼痛可能是抑郁的一项躯体症状。

另有学者提出，BMS属于神经器质性病变所引发的疾病。最新研究阐明，神经性机制在各级神经轴发挥作用，并在原发性BMS的病理生理学机制中发挥重要作用[10]。更有学者建议将BMS分为3 种亚类：周围性口腔小纤维病变(50%～60%)、亚临床三叉神经主干病变(20%～25%)、中枢性多巴胺能抑制缺乏(20%～40%)[11]。已有文献报道关于BMS周围小纤维神经病变的证据。Borelli 等[12]发现在BMS患者唾液中神经生长因子水平升高。BMS患者组织病理学研究显示，分散的神经纤维上TRPV1离子通道和P2X3受体密度升高与感觉过敏和神经性疼痛症状相关，有学者通过免疫组化的方法发现BMS患者舌黏膜组织P2X3受体表达上升[13]。关于原发性BMS病理生理学研究指出，感觉迟钝主要由上皮组织中小直径神经纤维丢失引起[14]。

QTT是评价躯体小纤维神经功能的重要检查方法，适用于60%～70%的小纤维神经病变。在周围神经系统中，冷感觉通过细小有髓Aδ神经纤维传导，热感觉通过无髓C神经纤维传导，冷痛觉和热痛觉由Aδ和C神经纤维共同传导[15]。本研究中选取BMS最常见部位进行QTT，发现与正常人群相比，BMS患者舌尖CDT显著降低,提示其对冷刺激感觉迟钝；下唇、舌尖CPT显著降低，提示其对冷疼痛刺激敏感性降低；舌尖HPT显著升高，提示其对热疼痛刺激敏感性降低。治疗后患者下唇CPT显著升高，舌尖HPT显著降低。这提示患者对冷、热疼痛刺激敏感性有所恢复。

但是，QTTs受受试者精神因素影响。研究发现，焦虑、抑郁影响对疼痛刺激的感知[16-17]。故本研究将QTTs与BMS发病相关的焦虑、抑郁因素进行Spearman相关性分析，结果显示舌尖CDT与抑郁有显著相关性,提示舌尖CDT可能受抑郁影响。该结果与Watanabe等[18]研究结果相似。他们发现，在舌尖部，SDS值升高和温度刺激、热刺激有关，说明抑郁情绪与舌尖感觉阈值有密切关系。

据此，我们推测BMS患者Aδ和C神经纤维可能发生病变。治疗前后QTTs比较的结果支持该理论。这与Puhakka等[4]学者的理论一致。Puhakka等提出，Aδ纤维相比于C纤维与该疾病的关联更密切，反映在所有病人表现出持续的冷感觉迟钝和偶尔的热痛觉迟钝，热感觉迟钝并不表现在所有病人中。

虽然本研究通过Spearman相关性分析对QTTs进行了更加客观的分析，但精神因素与小纤维神经病变的相互关系复杂，机制研究相对匮乏，仍然需要进一步的研究。有学者认为，小纤维神经病变可能由精神因素所引起。Woda等[19]提出慢性焦虑或创伤后应激导致肾上腺皮质激素分泌紊乱，引起皮肤、黏膜、神经系统中参与激活神经活性类固醇合成的主要前体减少，从而导致口腔黏膜小神经纤维退行性改变。此外，治疗后对精神评估结果的影响等，也是后期需要继续研究的方向。

4 结 论

研究发现，BMS患者Aδ和C神经纤维可能发生病变，治疗后神经功能有所改善，通过QTT评估BMS患者局部小纤维神经病变可行。