奈达铂+5-氟尿嘧啶联合放疗对食管鳞癌的临床疗效及其作用机制

刘晓岗 王 彧 刘春桂 鲁小敏 吉浩明

食管癌是常见消化系统的肿瘤之一， 早期常难以发现，就诊的食管癌患者大多已经处于癌症的中晚期，其90%为鳞状细胞癌；临床常采用放化疗控制病症，延长患者生存期[1-2]。目前临床对中晚期食管癌患者多采用顺铂、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu )化疗联合放疗，但顺铂常引起较严重的肾毒性和胃肠道反应，且患者耐受性较差[3-4]。奈达铂(nedaplatin)是顺铂的第二代铂类衍生物，其抗癌机制与顺铂相同，且与其它铂类药物无交叉耐药性，肾毒性、胃肠道反应较低[5]。有研究[6]表明，奈达铂联合5-Fu化疗治疗晚期食管癌安全有效，并且副反应患者可以接受。为此，本文对130例接受临床化放疗中晚期食管鳞癌患者的临床资料进行回顾性分析，探讨奈达铂+5-Fu化疗联合放疗对食管鳞癌的临床疗效及其对患者前后外周血中休克蛋白90a(heat shock protein 90a，HSP90a)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、细胞角蛋白20 (cytokeratin 20 ，CK20)表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2012年1月至2015年1月就诊于南通大学附属海安医院130例中晚期食管鳞癌患者的临床资料，按照患者治疗方案分为试验组67例和对照组63例。试验组采用奈达铂+5-Fu联合放疗；对照组采用顺铂+5-Fu联合治疗。纳入标准：①通过组织学或细胞学检查，诊断为食管鳞癌[7]；Edmondson-Steiner肿瘤分级为Ⅱ～Ⅳ期[8]；②年龄40～69岁；③有放化疗指征(即：局部肿瘤外侵固定无法手术；其他部位转移引起疼痛时作姑息止痛治疗；不可手术的局部晚期食管癌患者的综合治疗，以及晚期食管癌的姑息减症治疗)；④无心血管疾病，外周神经性疾病及血常规和肝肾功能正常；⑤无食管瘘；⑥生存期>3个月。排除标准：①哺乳期患者；②有放化疗禁忌证及合并其他类型肿瘤患者。纳入患者根据食管癌TNM分期[7]：Ⅱ期53例，Ⅲ期45例，Ⅳ期32例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 试验组患者采用奈达铂联合5-Fu方案联合放疗。根据表面积计算给药剂量，第1天用奈达铂(100 mg/m2)，第2～6天用5-Fu 500 mg/m2，6天为1周期，每3周期为1个疗程，每个化疗疗程之间间隔21天，共化疗6个疗程。对照组患者采用顺铂+5-Fu方案联合放疗：第1天用顺铂(30 mg/m2)，第2～6天用5-Fu 500 mg/m2，6天为1周期，每3周期为1个疗程，每个化疗疗程之间间隔21天，共化疗6个疗程；同时两组患者均接受放疗。

1.3 观察指标及判定标准 治疗6个疗程后，观察两组患者的临床疗效、HSP90a、CEA、CK20水平，以及治疗过程中的副反应(肠道反应、肝肾功能损伤、放射性损伤、周围神经毒性)。疗效判定[9]：完全缓解(complete response，CR)，肿瘤病灶消失并持续4周；部分缓解( partial response，PR)，肿瘤体积缩小>30%；稳定(stable disease，SD)，肿瘤数量和体积无明显变化；进展(progressive disease，PD)，肿瘤体积增加>20%。客观缓解(objective response rate，ORR)包括CR和PR。放射性损伤参照美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)急性放射性损伤分级标准(0～Ⅳ度)10]，视觉评估并记录两组的放射性损伤患者例数，计算放射性损伤发生率：Ⅰ+Ⅱ度或者Ⅲ+Ⅳ度病例数/总例数×100%；依据WHO抗癌药物急性和亚急性毒性反应分度标准[11]评估两组周围神经毒性(评估标准：Ⅰ级，感觉异常或腱反射；Ⅱ级，严重感觉异常或轻度无力；Ⅲ级，不能忍受的感觉异常或显著运动障碍；Ⅳ级，瘫痪减退)、肝肾功能损伤(评估标准：尿素氮、血尿素、肌酐、尿蛋白和血尿等)和胃肠道反应(评估标准：0度，无恶心呕吐，无腹泻，无便秘；Ⅰ度，恶心不影响进食，腹泻短暂，无便秘；Ⅱ度，短暂呕吐，影响进食，腹泻能耐受；Ⅲ度，呕吐需要治疗，腹泻不能耐受，需要治疗，重度便秘，腹胀；Ⅳ度，频繁呕吐，难以控制，血性腹泻，肠道麻痹)。比较两组患者周围神经毒性，肝肾功能损伤和胃肠道反应的副反应发生率，副反应发生率=Ⅰ+Ⅱ度或者Ⅲ+Ⅳ度病例数/总例数×100%。患者于入院当天及6个疗程结束时检测其HSP90a、CEA、CK20水平。分别取患者肘静脉血3 mL，放置于室温30～60 min后，3 000 r/min，4℃离心10 min，分离出上层血清，-20℃保存。采用酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清中HSP90a、CEA及CK20蛋白水平，检测试剂盒均购自上海酶联生物技术有限公司，所有检测均由专门的检验人员严格按照操作说明书的步骤进行。

记录两组患者联合放疗后治疗疗效，ORR(%)=(CR+PR)/总例数×100%。

1.5 随访 联合放疗结束后由经治医师电话通知+门诊复查的方式对两组患者进行随访，所有患者接受电话及门诊随访，随访截止日期为2018年3月，并记录两组的中位生存期(月)。

2 结果

2.1 两组患者治疗疗效比较 试验组中ORR高于对照组的，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

2.2 两组患者联合放疗后副反应比较 试验组患者胃肠道反应(Ⅲ+Ⅳ=22%)及肝肾功能损伤(Ⅲ+Ⅳ=5%)与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

2.3 两组患者联合放疗后HSP90a、CEA、CK20水平比较 与治疗前相比，治疗后两组患者HSP90a、CEA、CK20的表达水平均降低，差异有统计学意义(P<0.05)；并且与对照组治疗后HSP90a、CEA、CK20水平相比，试验组治疗后HSP90a、CEA、CK20降低水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表2 两组患者治疗疗效比较

注：CR为完全缓解，PR为部分缓解，ORR为客观缓解

表3 两组患者放化疗后副反应情况比较(例)

表4 两组患者治疗6个疗程后HSP90a、CEA、CK20水平比较(μg/mL)

注：*与同组治疗前比较,P<0.05；#与对照组同期比较,P<0.05

2.4 两组患者中位生存时间比较 试验组中位生存期为(63.20±3.24) 个月，对照组为(54.4±1.72)个月，差异有统计学意义(χ2=3.211,P<0.05)。

3 讨论

研究[12-13]显示，接受化疗(CDDP联合5-Fu放疗)的食管癌患者中位生存期为9.00个月，整体1年和3年生存率分别为(33.00±4.40)%和(15.00±1.40)%，疗效十分有限所以急需新的治疗手段及方式以提高食管癌的临床治疗效果。有研究[14]显示，CDGP + 5-Fu联合放射的1年生存率为69.00%，中位生存期(69.40±10.90)个月，患者的中位生存期明显延长。故本研究探讨了奈达铂+5-Fu化疗联合放疗对临床化放疗中晚期食管鳞癌患者的临床疗效。

本研究结果显示，试验组的中位生存期较对照组显著延长(P<0.05)，且试验组患者中位生存期与以往研究一致。表明奈达铂+5-Fu 联合放疗可有效地提高食管癌患者的中位生存期。这可能是由于CDGP毒性较低和局部控制率较高，从而提高了治疗效果。

王明慧等[15]，在多种恶性肿瘤(乳腺癌，肺癌和食管癌)的患者血浆中HSP90a表达水平明显高于阈值范围，而良性肿瘤患者与正常人几乎相同。本次研究结果表明，对照组治疗前后HSP90a差值低于试验组(P<0.05)，表明试验组中的HSP90a治疗后降低得更为显著。目前认为，HSP90a与肿瘤的侵袭和迁移相关。HSP90a血浆中含量低可减少肿瘤的生长和迁移，从而证实对照组临床治疗疗效更佳。张公正等[16]报道，食管癌患者血清中CEA和CK20的水平在不同浸润深度，是否发生远处转移以及是否发生淋巴结转移的患者间差异有统计学意义。外周血中CEA的水平降低反映临床疗效显著。本次研究结果，对照组治疗前后的CEA差值低于试验组(P<0.05)。同样CK20的结果显示，试验组治疗前后的CK20差值显著高于对照组(P<0.05)。CK20水平高表达表明肿瘤细胞活性、侵袭及转移能力增强，本试验组中CK20水平的降低程度大可说明临床治疗的疗效更佳。

近些年的研究[17]表明，奈达铂联合5-Fu治疗方案可以提高晚期食管癌患者的临床疗效。本研究中，试验组患者的ORR、DCR及中位生存期均高于对照组(P<0.05)。与上述研究结果一致。提示试验组患者联合放疗治疗疗效优于对照组(P<0.05)。本试验组患者胃肠道反应、肝功能损伤均显著低于对照组(P<0.05)，显示奈达铂联合5-氟尿嘧啶治疗的患者毒副作用更小。

综上所述，相比顺铂+5-Fu的治疗方案，奈达铂+5-Fu同步联合放疗的治疗方案可显著降低食管鳞癌患者HSP90a、CEA及CK20的表达水平，延长患者生存期，毒副作用小，临床疗效更为显著。