2型糖尿病大血管并发症的防治进展

蒋飞霞 苏宏业 黄济华

[摘要] 随着人们生活方式的改变，2型糖尿病的患病率在逐年增高，成为危及人类健康的主要疾病。2型糖尿病会引起大血管及微血管等并发症，其中大血管并发症包括冠心病、缺血性脑卒中及外周动脉疾病，是2型糖尿病致死和致残的主要原因。大血管并发症的主要危险因素包括高血糖、高血压、血脂异常、肥胖、血液高凝状态等。本文对2型糖尿病大血管并发症的防治进展做一综述。

[关键词] 2型糖尿病；血管；并发症；干预

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）22-0156-05

[Abstract] With the change of people's lifestyle， the prevalence of type 2 diabetes has been increasing year by year and the type 2 diabetes has become a major disease that threatens human health. Type 2 diabetes can cause complications such as large blood vessels and microvessels. Among them， macrovascular complications， including coronary heart disease， ischemic stroke， and peripheral arterial disease， are the major causes of death and disability in type 2 diabetes. Major risk factors for macrovascular complications include hyperglycemia， hypertension， dyslipidemia， obesity and hypercoagulability. This article reviews the advances in prevention and treatment of macrovascular complications in type 2 diabetes.

[Key words] Type 2 diabetes；Vascular；Complications；Intervention

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的大血管并发症主要指2型糖尿病导致或合并的冠心病、脑血管病及外周血管病，其中冠心病和脑血管病变是引起2型糖尿病糖尿病死亡的主要原因，而外周血管病变的狭窄甚至闭塞是引起外科截肢手术的主要原因。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者合并大血管病变的危险性增加2～4倍[1]，糖尿病大血管病变的机制十分复杂，涉及相关基因的病变以及高脂饮食、运动量减少、抽烟、年龄的增长等诸多环境因素，引起患者肥胖、高血压、血脂紊乱和高血糖，导致大血管病变的发生。高血压以血管内皮依赖、一氧化氮介导的血管舒缩反应障碍 、血管平滑肌的增殖肥厚、大血管弹性下降为特征[2-4]。动脉粥样硬化则与内膜下的巨噬细胞和血管平滑肌细胞共同摄取氧化低密度脂蛋白胆固醇形成泡沫细胞有关；高血糖则主要通过内皮细胞多元醇通路、蛋白激酶C和己糖胺途径等旁路代谢过度激活以及糖基化终末产物的增加导致血管内皮损害[5]。上述危险因素还通过激活血管的炎症信号通路使肿瘤坏死因子等炎症因子增加；通过氧化应激反应增加产生过量超负氧离子；通过胰岛素抵抗、高胰岛素血症使丝裂原活化的蛋白激酶途径激活促使血管平滑肌细胞增殖；血小板功能障碍、纤维蛋白原及纤溶酶原激偶发活物抑制物1等促凝物质增加引起血液高凝状态，这也是目前糖尿病引起大血管并发症的发病机制最常见的解释。只有控制动脉粥样硬化的危险因素才能降低糖尿病大血管并发症及其病死率。目前糖尿病大血管并发症防治的主要策略，包括以饮食控制、运动、戒烟等生活方式干预为基础，控制体重、管理血糖、血压，治疗血脂紊乱和某些情况下抑制血小板聚集等个体化治疗。

1 管理体重

超重或肥胖、腹型肥胖可增加胰岛素抵抗，显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病的发生风险。一直以来强有力的研究证据表明管理体重能延缓糖尿病前期进入T2DM，并在T2DM的治疗中获益，降低2型糖尿病合并肥胖患者的心血管事件风险及全因死亡率。中国2型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识[6]肥胖的诊断标准为体重指数（BMI）超重≥24 kg/m2，肥胖≥28 kg/m2，腹型肥胖，腰围男性≥90 cm，女性≥85 cm。T2DM合并肥胖患者的控制目标BMI<24 kg/m2，男性腰围<85 cm，女性腰围<80 cm。生活方式干预是糖尿病、肥胖在内的所有代谢性疾病治疗的基础，包括医学营养治疗，运动治疗，心理干预。2017年美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）糖尿病医学诊疗标准指出：对于超重或肥胖的T2DM患者通过强化饮食控制、运动、行为干预治疗每天减少500～750千卡的能量，从而应达到减轻5%以上的体重。对于肥胖的T2DM患者在选择降糖药物时，应优先选择可减轻体重或不增加体重影响中性的降糖药物。降糖同时减轻或不增加体重的降糖药物主要有二甲双胍、胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂、钠葡萄糖协同转蛋白2（sodium and glucose conransporter-2，SGLT-2）抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）抑制剂[7-9]。GLP-1受体激动剂及SGLT-2抑制剂在减轻体重的同时能减少内脏脂肪，在T2DM合并超重或肥胖尤其腹型肥胖的患者可优先考虑[10]。需要胰岛素治疗的肥胖T2DM患者，联合使用至少一种可减轻体重或不增加体重的降糖药物。经生活方式干预及具有减轻体重的降糖药治疗，体重控制仍不理想者，可联合使用减肥药，但应考虑减肥药对糖代谢的影响及安全性，权衡利弊。肥胖的2型糖尿病患者经非手术治疗后减重不明显或血糖控制效果不理想，可以考慮代谢性手术治疗。

2 2型糖尿病的血糖控制

2.1 血糖控制与大血管并发症的关系

流行病学研究表明高血糖与心血管病有密切的相关性，但强化血糖控制能否降低大血管并发症的发生率尚存在争议。糖尿病和心血管行动（the action in diabetes and vascular disease，ADVANCE）、控制糖尿病大血管风险（the action to contro1 cardiovascu1ar risk in diabetes，ACCORD）研究显示，强化血糖控制对降低大血管并发症发生率并无获益。在英国糖尿病前瞻性研究（the United King Prospective Diabetes Study，UKPDS）和糖尿病控制和并发症试验（the diabetes control and complication trial research，DCCT）的后续随访研究中可见早期强化血糖控制组在长期随访中心血管事件的发生风险下降[11-13]。血糖波动与糖尿病患者冠心病严重程度显著相关，其作用独立于血糖水平本身[14]，荟萃分析亦提示，血糖波动与心血管疾病的发生风险显著相关[15]。餐后高血糖和低血糖是引起糖尿病患者血糖波动的两个重要原因。

2.2 血糖控制目标

糖尿病患者理想的血糖控制不仅要糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1，HBA1c）达标，还应尽可能减少血糖波动的幅度。我国2017年版中国2型糖尿病防治指南仍把糖化血红蛋白（HBA1c）一般目标定为小于7%，并提出HBA1c≥7%作为2型糖尿病启动临床治疗或需要调整治疗方案的重要判断标准，但应根据患者情况进行个体化处理[10]。对于年龄大、病程长，合并心脑血管疾病的糖尿病患者，为了避免低血糖带来的危害，HBA1c控制目标应放宽标准至<7.5%～8.0%[16，17]；反之应进行严格控制。2017年ADA糖尿病医学诊疗标准也指出：对于大多数非妊娠成年人，合理的HBA1c应控制在小于7%。

2.3 血糖控制药物

明确有心血管获益的降糖药包括二甲双胍、钠葡萄糖协同转蛋2（SGLT-2）抑制剂恩格列净、GLP -1受体激动剂利拉鲁肽。二甲双胍是糖尿病的一线用药，UKPDS研究中接受二甲双胍治疗的肥胖患者任何糖尿病相关终点事件、糖尿病相关死亡率和全因死亡率均下降[18]。恩格列净的心血管事件结局（Empagliflozin，Cardiovascular Outcomes EMPA-REG OUTCOME）研究结果显示与安慰剂相比，在常规治疗基础上恩格列净可显著降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中3终点的主要心血管不良事件风险[19]。利拉鲁肽心血管结局（liraglutide and cardiovas cular outcomes，LEADER）研究的初步结果显示，与对照组相比，利拉鲁肽可显著降低糖尿病患者主要心血管不良事件风险[20]。对心血管影响效应为中性的降糖药为胰岛素增敏剂罗格列酮、吡格列酮以及钠葡萄糖协同转蛋2（SGLT-2）抑制剂中西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利司那肽和甘精胰岛素[21]。

3 控制血压

3.1 血压变化与大血管并发症的关系

血压水平是影响2型糖尿病患者发生心血管病的主要危险因素。虽然ADVANCE、ACCORD研究显示，强化血糖控制对降低大血管并发症发生率并无获益。但UKPDS、ADVANCE、ACCORD 等多项研究[22-24]证实，严格控制血压能有效地改善心血管预后。所以，强化降压是降低大血管并发症治疗的关键。

3.2 血压控制目标

2017年中国糖尿病指南中指出一般糖尿病合并高血压患者的降压治疗收缩压控制目标应小于130 mmHg，舒张压控制目标应小于80 mmHg，老年或伴严重冠心病的糖尿病患者，可采取相对宽松的降压目标，收缩压可小于140 mmHg，舒张压可小于90 mmHg 。2017年ADA糖尿病医学诊疗标准提出：大多数糖尿病合并高血压患者的收缩压控制目标应小于140 mmHg，舒张压控制目标应小于90 mmHg 。

3.3 降压治疗

生活方式的干预是控制高血压的重要手段，主要包括健康教育、低盐饮食、限制饮酒、规律运动、控制体重、戒烟、心理平衡等。高血压会导致心、脑、肾、眼底等靶器官的损害，加重糖尿病并发症的发生、发展。我国2017年版中国2型糖尿病防治指南当患者血压 ≥140/90 mmHg可考虑开始药物降压治疗。糖尿病患者血压≥160/100 mmHg，或高于目标值20/10mmHg时应立即开始药物降压治疗，并可以采取联合降压方案。选择降压药物时，应综合考虑降压效果、心脑肾靶器官的保护作用、药物安全性、药物对代谢的影响、患者的依从性等因素。糖尿病患者易存在夜间血压增高，长效降压药能平稳有效控制血压，预防心脑血管事件，应作为优选降压药。大多数患者需要至少两种不同作用机制的降压药物的联合治疗，联合治疗可使患者达到理想的血压水平[25]。五大类降压药物血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor antagonist，ARB）、鈣拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂等均可用于T2DM合并高血压的治疗，但是ACEI或ARB为首选的核心药物。

4 管理血脂

4.1 2型糖尿病患者血脂代谢紊乱特点

2型糖尿病患者血脂代谢紊乱的发生率很高，其紊乱涉及多个因素和多种机制。T2DM血脂异常表现为总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）轻微或中等程度升高，小而密低密度脂蛋白颗粒升高（small，dense low density lipoprotein，sdLDL），空腹和餐后三酰甘油（triglyceride，TG） 升高，以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。另外，还伴有高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL）颗粒组成变化和功能紊乱及富含TG脂蛋白如载脂蛋白B-100、载脂蛋白B-48等增高。

4.2 血脂控制目标

我国2017年版中国2型糖尿病防治指南及2017年中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识均提出T2DM患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD）高危人群即T2DM合并血脂异常，LDL-C控制目标为小于2.6 mmol/L，非HDL-C小于3.4 mmol/L。T2DM患者合并ASCVD极高危人群即T2DM合并血脂异常，并具有大于等于一项其他危险因素或合并ASCVD，LDL-C控制目标为小于1.8 mmol/L，非HDL-C小于2.6 mmol/L。

4.3 2 型糖尿病患者血脂紊乱的治疗

生活干预是治疗血脂紊乱的基础，主要包括减少饱和脂肪、反式脂肪和胆固醇的摄取；增加蔬菜、水果、粗纤维食物、富含ω-3 脂肪酸食物的摄人；控制体重；增加体力活动。调脂药包括他汀类、贝特类、依折麦布、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9抑制剂、烟酸等药物。他汀类药物是最充分具有随机化临床研究证据的显著改善患者预后的调脂药物[26]，一项荟萃分析[27]包含14个研究的18686例糖尿病患者，结果显示 LDL-C每降低1 mmoL/L，全因死亡率下降9%，主要心血管事件下降21%。对于绝大多数T2DM患者中等强度他汀是可选的降胆固醇治疗药物，基于疗效、耐受性及治疗费用的考虑，中等强度他汀类药物治疗适合于我国多数T2DM合并血脂异常患者，推荐临床选择效价比高的中等强度他汀，如辛伐他汀20～40 mg，匹伐他汀2～4 mg，阿托伐他汀10～20 mg等[28]。尽管他汀类药物能显著降低心血管风险，但大型临床试验中60%～75%的患者在接受他汀类药物治疗后仍然发生心血管事件。贝特类药物能降低TG、sdLDL，并增加HDL-C，因此能在减少T2DM患者残余风险中发挥有益作用。在FIELD研究中，非诺贝特较安慰剂能显著降低T2DM患者非致死性急性心肌梗死和冠状动脉血运重建事件[29]。胆固醇吸收抑制剂依折麦布和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9抑制剂可作为他汀不耐受或单药治疗LDL-C不能达标时的联合用药。依折麦布在心血管疾病的获益在最近的IMPROVEIT研究中已经证实[30]。对于难以达标的T2DM患者，加用依泽麦布疗效优于他汀类药物剂量加倍。

5 抗血小板治疗

T2DM患者的高凝状态是发生心血管事件重要原因之一。阿司匹林通过抗血小板聚集的作用，多项临床试验及Meta分析表明，在ASCVD的高危患者可有效降低心肌梗死及脑卒中的发病率及死亡率。阿司匹林的主要不良反应为消化道出血，但对长期健康的影响，阿司匹林预防大血管病变的获益大于其不良反应[31]。2017年版中国糖尿病防治指南中指出，在糖尿病伴心血管高危人群中，年龄大于50岁的具有至少另外一项主要危险因素，且无出血高风险的患者，推荐阿司匹林作为心血管疾病的一级预防措施。在糖尿病伴心血管低危人群中，50岁以下的男性和女性，糖尿病不伴有ASCVD主要危险因素，不推荐服用阿司匹林。因为其心血管获益会被消化道出血风险冲淡。中危患者是否应用，需要根据临床情况具体判断。对于阿司匹林不能耐受的患者可予氯吡格雷作为替代治疗，亦可降低糖尿病患者心血管事件的发生率。急性冠脉综合征患者需要应用氯吡格雷联合阿司匹林至少1年，延长可能获益更多。

综上所述，糖尿病大血管病变具有多重的致病因素，为最大限度降低心血管事件和死亡风险，必须加强调整饮食、体育锻炼、戒烟等生活方式干预，加强对高血糖、高血压、血脂异常、肥胖、高凝状态等多重危险因素的综合管理。

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（收稿日期：2018-01-29）