肠道支架植入术后卡培他滨联合恩度治疗晚期结肠癌的临床研究

王帅兵 郭茜 武振明 刘军 齐秀恒

结肠癌是常见的恶性肿瘤，部分患者以肠梗阻为首发症状就诊。自膨型金属支架能安全有效地解除结肠癌肠梗阻，与急诊手术比较更能为后续治疗创造有利条件［1］。恩度是我国自主研发的新型抗肿瘤血管靶向药物，通过抑制血管内皮细胞迁移肿瘤新生血管生成，在氟尿嘧啶单药化疗基础上联合恩度抗肿瘤血管生成，有望提高结肠癌患者疗效。本研究观察肠道支架植入术治疗结肠癌伴肠梗阻且后续给予卡培他滨联合重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010年1月至2017年1月收治的不能手术切除且伴肠梗阻的晚期（根据AJCC/UICC结肠癌TNM分期为Ⅳ期）结肠癌患者，均经肠镜病理检查证实，预计生存期≥3个月，行肠道支架植入术治疗后ECOG评分≤2分。排除合并其他恶性肿瘤及伴严重心肺疾病、肝肾功能异常、有出血风险、骨髓功能不良等不能耐受支架植入术或难以耐受化疗者。患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 肠道支架植入术 行血常规、凝血功能、肝功能、肾功能、心电图等常规检查确定无手术禁忌证。术中患者取左侧卧位，在数字减影血管造影机（DSA）透视下经肛门插入超长超滑导丝，循导丝置入造影管，注射60%泛影葡胺，确定狭窄段长度，选择支架（韩国美泰克公司生产的CHOOSTENT肠道支架）。循硬导丝放入置入器，确保支架上下缘超出狭窄段两端各约2 cm，再次行造影检查确定支架留置部位无误、膨胀良好、肠道无狭窄段。

1.2.2 化疗方案 治疗组患者行肠道支架植入术后1周给予卡培他滨+恩度方案化疗：卡培他滨1 250 mg/m2，口服，每天2次，d1～14；恩度15 mg加入500 mL生理盐水，静脉滴注，每天 1 次，d1～14；21 d 为 1 个周期，共6个周期。对照组患者行肠道支架植入术1周后接受卡培他滨单药化疗，用药剂量、周期同治疗组。

1.3 疗效评价

所有患者分别于支架植入术后2～3个月复查CT，每2个周期化疗复查CT，6个周期化疗后评价近期疗效。疗效按照RECIST标准（1.0版）评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。以CR+PR计算总有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。不良反应按照WHO抗癌药物毒性反应评价标准评定，分为0～Ⅳ级。末次随访时间为2017年12月31日。计算两组患者中位无疾病进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）。无疾病进展生存期定义为入组至出现疾病进展或死亡的时间，总生存期定义为入组至患者死亡、失访或至随访结束。2年以内3个月复查1次，2年后6个月随访1次，5年后12个月随访1次。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析，计数资料组间比较采用χ2检验，Kaplan-Meier进行生存分析，组间差异比较采用Log-rank检验。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本情况比较

共80例患者符合标准纳入研究，最终完成治疗79例，其中治疗组39例（1例患者转院治疗），对照组40例。79例患者中，男性51例，女性28例，年龄49～76岁，平均年龄61.3岁；肝脏转移66例，肺转移24例；局部严重侵犯（T4b）42例；右半结肠癌18例，左半结肠癌61例。两组患者性别、年龄、病理类型、ECOG评分等临床病理资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较［n（%）］

（续表）

2.2 两组患者近期疗效比较

两组患者的肠道支架均成功植入，术后即刻或1～3 d恢复排便。术后14～60 d 5例患者再次肠梗阻，其中治疗组2例，对照组3例，再次放置支架后解除梗阻，未影响后续治疗。化疗6个周期后复查CT评价近期疗效，其中治疗组获CR 1例、PR 17例、SD 9例、PD 12例，对照组CR获0例、PR 12例、SD 8例、PD 20例。治疗组总有效率为46.15%，高于对照组的30.00%，但差异无统计学意义（χ2=2.921，P=0.087）。治疗组疾病控制率为69.23%，亦高于对照组的50.00%，差异有统计学意义（χ2=3.978，P=0.046）。

2.3 两组患者不良反应比较

治疗组患者白细胞减少、血小板减少、手足综合征、恶心呕吐、腹泻等发生率与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。至随访结束，两组均未出现支架移位、大出血等并发症。两组患者肠道支架植入术相关不良事件如高血压、心血管事件、肠道出血等发生率差异亦无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组不良反应比较［n（%）］

2.4 生存分析

治疗组中位PFS较对照组延长3个月（16个月vs 13个月，χ2=15.81，P＜0.01），见图 1A；中位 OS 较对照组延长 6 个月（25个月vs 19个月，χ2=24.19，P＜0.01），见图1B。

图1 两组患者无疾病进展生存曲线和总生存曲线

3 讨论

肠道支架植入术是结肠癌患者简单有效的解除肠梗阻的方法，临床常用钛镍记忆合金支架，其具有形状记忆特性，低温时易塑形，便于放置，进入人体后，随温度升高可恢复变形前的形状，达到支撑肠梗阻段的目的。目前已有诸多关于肠道支架应用的报道［2-3］。一项荟萃分析显示，结直肠支架植入术的成功率高达96.2%，临床缓解率达92.0%［4］。石磊等［5］荟萃分析10项临床随机对照试验，发现与急诊手术相比，急性梗阻性结直肠癌肠道支架植入术疗效较好，且安全可靠。本研究在DSA引导下，成功为80例结肠癌患者放置肠道支架，患者即刻或1～3 d恢复排便，未发生大出血、严重疼痛等反应。由于肿瘤进展，本组5例患者再次出现肠梗阻，经再次放置支架解除。直至随访结束，均未出现支架移位，说明肠道支架置入术可有效解除结肠癌肠梗阻，植入成功率及临床缓解率均较高。

恩度是我国自主研发的新型人血管内皮抑制素，性质稳定，抗血管生成作用效果较好，目前已广泛应用于肺癌［6］、乳腺癌［7］、鼻咽癌［8］、胆系肿瘤［9］、胃癌［10］等肿瘤治疗。有研究评估恩度（剂量递增）治疗晚期结直肠癌患者的剂量限制性毒性和最大耐受剂量，发现恩度与mFOLFOX6方案联合治疗，患者耐受性良好［11］。另一项研究显示FOLFIRI联合恩度治疗可获得较高的总体反应率和较长的PFS，且不增加无法耐受的不良反应［12］。郭茜等［13］研究亦发现，卡培他滨联合恩度可提高老年晚期结直肠癌患者的近期疗效和生存率。本研究结果显示，卡培他滨联合恩度治疗组患者总有效率有升高趋势，疾病控制率明显高于对照组，进一步随访观察两组患者的OS及PFS，发现治疗组中位OS较对照组延长6个月，中位PFS延长3个月。在不良反应方面，治疗组患者白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻等发生率与对照组相当。鉴于本组患者均接受肠道支架植入术，局部肿瘤可能受支架压迫，且支架可能对肠道产生刺激反应，加用恩度是否增加心脏疾病、肠道穿孔、消化道大出血等不良反应值得关注。为此本研究进一步分析两组患者高血压、心血管事件、消化道大出血等不良事件的发生率，发现两组差异无统计学意义，且均未出现肠道穿孔病例。综上认为卡培他滨联合恩度治疗肠道支架植入术的晚期结肠癌患者安全可行，治疗效果优于卡培他滨单药治疗。分析可能有以下原因：⑴恩度可能通过抑制新生血管生成，从而促进肿瘤细胞凋亡；⑵恩度可能在发挥抗肿瘤血管生成作用的同时改变癌细胞紊乱的血管生长，使肿瘤血管正常化，让化疗药物更容易进入肿瘤细胞发挥作用；⑶恩度与卡培他滨联合治疗起协同抗肿瘤作用。

综上所述，肠道支架植入术是结肠癌患者有效的解除肠梗阻方法，植入成功率及临床缓解率均较高。肠梗阻解除后，相对于卡培他滨单药治疗，卡培他滨联合恩度治疗可取得较好疗效，患者均可耐受，但本研究例数较少，肠道支架植入术的长期疗效及肿瘤学安全性还需进一步证实。