PIVKA-Ⅱ、AFP在原发性肝癌诊断中的应用价值*

邱志琦，王欣悦

(1.广东省佛山市第一人民医院检验科 528000；2.南方医科大学，广州 510515)

原发性肝癌(PHC)是全世界最常见的腹部癌症之一，也是肝脏最常见的恶性肿瘤，发生率高，病死率高，病死率在消化系统恶性肿瘤中列第3位，我国每年死于肝癌的约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45%[1-3]。据统计发现，佛山市第一人民医院就诊患者中任何年龄段均可发病，且肝癌患者多见于男性，这可能跟男性患者喜欢抽烟、饮酒、饮茶、喝咖啡、熬夜等饮食生活习惯有关，该病发病较为隐匿，大多数肝癌被确诊时已处于中晚期。目前临床上诊断肝癌主要以甲胎蛋白(AFP)结合影像学、病理学检查，AFP是自20世纪70年代就开始使用的肝癌标志物，也是目前肝癌最常用的肿瘤标志物[4]。但AFP诊断早期肝癌的灵敏度和特异度较低，且假阴性率较高，使患者不能尽早发现疾病而错过最佳治疗时间。近年来人类异常凝血酶原作为一种新型的肝癌肿瘤标志物出现在临床，即维生素K缺乏或拮抗剂Ⅱ诱导的蛋白(PIVKA-Ⅱ)，其影响因素较少，只有在缺乏维生素K患者中才引起升高。PIVKA-Ⅱ最早于1984年被发现在一定比率肝癌患者中升高且具有较高特异性[5-6]。我国是PHC的高发区，肝癌一直是恶性肿瘤防控的重点。为进一步研究PIVKA-Ⅱ和AFP在PHC诊断中联合应用的价值，本文选取260例在佛山市第一人民医院就诊的患者血清进行比对分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2016年3月至2018年4月在佛山市第一人民医院住院的260例患者血清标本，其中男182例，女78例，年龄25～79岁，平均年龄(39.61±7.20)岁。其中肝细胞癌患者62例(PHC组)，男53例，女9例，年龄25～76岁，平均年龄(49.31±8.32)岁。肝硬化肝炎患者48例(肝硬化肝炎组)，男35例，女13例，年龄43～79岁，平均年龄(61.18±8.71)岁。肝恶性肿瘤40例(肝恶性肿瘤组)，男33例，女7例，年龄32～71岁，平均年龄(55.38±7.93)岁。同期健康体检者100例(体检组)，男52例，女48例，年龄31～69岁，平均年龄(50.75±9.01)岁。PHC的诊断标准符合2011年国家卫生部制订的“原发性肝癌诊疗规范(2011年版)”[7]。所有受检者均在未接受有效治疗前自愿参与本课题研究并签署知情同意书，受检者均可配合研究，完成研究整个过程。对照组受检者均经B超排除其他腹部疾病。

1.2方法

1.2.1血清标本采集 受检者空腹 10～12 h后清晨抽血，避免抽烟、饮酒、饮茶、咖啡，禁用维生素K 拮抗剂和抗生素给药，避免大量体力活动，禁止服药。采集静脉血3 mL，4 000 r/min 离心5 min 后，取上清液立即检测。

1.2.2PIVKA-Ⅱ、AFP 水平检测 PIVKA-Ⅱ检测仪器采用LUMIPULSETM G1200 全自动化学发光免疫分析系统，试剂采用配套的异常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)检测试剂盒(化学发光法)(富士瑞必欧株式会社)。AFP 检测仪器采用Cobas E602 电化学发光免疫分析仪及配套试剂(Roche)。所有校准品及质控均为配套。检测系统所有性能参数均通过实验室性能验证，符合实验室要求，所有操作严格按照厂家提供的操作说明书进行。

1.2.3观察指标 本研究观察指标包括血清PIVKA-Ⅱ、AFP水平，单独血清PIVKA-Ⅱ、AFP检测确诊肝癌，二项均为阳性诊断肝癌情况；其中肝癌阳性标准：PIVKA-Ⅱ>40 mAU/mL,AFP>10 ng/mL并对所有肝癌患者血清检出物灵敏度与特异度进行比较。灵敏度=真阳性/(假阴性+真阳性)×100%，特异度=真阴性/(假阳性+真阴性)×100%。

2 结 果

2.1各组血清标本PIVKA-Ⅱ和AFP水平比较 PHC组血清标本PIVKA-Ⅱ和AFP水平均显著高于肝硬化肝炎组、肝恶性肿瘤组和体检组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 各组PIVKA-Ⅱ和AFP水平比较

注：-表示无数据

2.2各组PIVKA-Ⅱ和AFP检测阳性率比较 PHC组患者中，PIVKA-Ⅱ检出阳性55例(阳性率88.7%)，AFP检出阳性46例(阳性率74.2%)，两者阳性率比较差异有统计学意义(χ2=4.32，P<0.05)。在198例非PHC患者中，PIVKA-Ⅱ检出阳性11例(阳性率20.2%)，AFP检出阳性26例(阳性率36.3%)，在非PHC患者中两者比较，差异有统计学意义(χ2=6.71，P<0.05)，见表2。

表2 各组PIVKA-Ⅱ和AFP检测阳性率比较[n(%)]

2.3单独检测与联合检测灵敏度和特异度比较 在260例患者中，PIVKA-Ⅱ检出真阳性55例，真阴性187例，假阳性11例，假阴性7例，灵敏度88.7%为，特异度为94.4%。AFP检出真阳性46例，真阴性172例，假阳性26例，假阴性16例，灵敏度为74.2%，特异度为86.9%。PIVKA-Ⅱ和AFP全为阳性灵敏度为64.5%，特异度为100.0%。PIVKA-Ⅱ和AFP任意一项阳性灵敏度为96.8%，特异度为81.3%。联合检测PIVKA-Ⅱ和AFP的灵敏度与单独检测PIVKA-Ⅱ或单独检测AFP比较，差异均有统计学意义(χ2=4.88、20.60，P<0.05)，见表3。

表3 单独检测与联合检测灵敏度和特异度比较

注：PIVKA-Ⅱ+AFP联合检测的灵敏度与单独检测PIVKA-Ⅱ灵敏度比较，aP<0.05；PIVKA-Ⅱ+AFP联合检测的灵敏度与单独检测AFP灵敏度比较，bP<0.05；-表示无数据

3 讨 论

肝癌的发生伴随着一个长期的病理改变过程，患者常有多年的肝病史，从慢性肝炎、肝硬化最后转变为肝癌。由于肝癌的特点导致手术切除率低，术后易发生转移、复发，目前肝癌的诊断主要依赖于影像学检查和肝组织病理活检等方法。影像学检查不易发现较小的肿瘤和病变，而病理活检有创伤性，且存在一定扩散癌变组织的风险，临床实施较难，且需要检查人员具有较高的专业技术水平，普查不易实现，为肝癌的筛查和早期诊断带来了很大的困难。肝癌在发展过程中会产生相关的肿瘤标志物，且这些标志物的变化可反映疾病的发展，若标志物检测灵敏度和特异度高，诊断及时均可大大提高患者手术成功率与存活率，而且对预后有着良好的监测作用也更适用于普查。因此，实验室检测对于肝癌的诊断有着极大的指导意义，精确的筛查方法对于肝癌的早期诊断并与其他肝病的鉴别诊断显得尤为重要。能克服影像学检查和病理活检的不足，提供便捷、高效且无创的肿瘤标志物检测，能早期发现病变，为肝癌的筛查和早期诊断提供重要的依据。

AFP是PHC特异、灵敏的标志物，但是目前发现病毒性肝炎和肝硬化患者中AFP水平亦见增高[8]。可见AFP目前已不能满足临床检测早期PHC的需求，有研究显示，在非肝癌血浆中PIVKA-Ⅱ假阳性仅占3.4%，对AFP阴性PHC检出率22.6%，提高了PHC诊断率，对PHC与良性肝病，继发性肝癌有鉴别意义[9]。根据相关研究，可以联合PIVKA-Ⅱ和AFP对PHC进行早期诊断。本研究结果表明，研究组血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平显著高于对照组，因此可以说明PIVKA-Ⅱ和AFP在PHC诊断中具有相对高的特异性。而联合检测PIVKA-Ⅱ和AFP的灵敏度较单独检测PIVKA-Ⅱ和单独检测AFP的灵敏度高，且均有显著性差异。本研究结果与席强等[10]、周淑燕等[11]研究结果基本一致，由此可以证明联合检测PIVKA-Ⅱ和AFP比单独检测二者对PHC的诊断更有价值更有意义。

综上所述，联合检测PIVKA-Ⅱ、AFP灵敏度高，能更好地用于临床PHC的早期诊断与检测，从而提高患者手术成功率与存活率。