硫辛酸治疗视神经脊髓炎谱系疾病疗效及预后影响因素研究

张会朵，齐凡星，康丽娟，李 恳

（河北省保定市第一中心医院，河北 保定 071000）

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是由免疫介导的以视神经及脊髓同时或相继受累为主要表现的中枢神经系统（CNS）特发性炎性脱髓鞘疾病，可诱发失明甚至瘫痪，具有严重的致残性［1］。该病大部分呈复发时相，极少数呈单时相，具有极高的复发率，预后往往不理想［2］。脊髓和（或）视神经永久性损害，且难以防控的复发，已成为现阶段临床治疗的重点、难点［3］。NMOSD在急性期采用皮质激素冲击治疗后，需行泼尼松序贯疗法治疗，以逐渐减少激素的剂量，但小剂量长期维持难以达到预防复发的目的。此外，还需在给予激素治疗的基础上增加钙、钾及胃黏膜保护剂等。复发型患者可在给予激素治疗的基础上增加硫唑嘌呤等免疫抑制剂以进一步预防复发。但在实际应用过程中，此类治疗方案副作用大、患者耐受差、价格昂贵，大大降低了依从性，远期预后不佳。硫辛酸为天然抗氧化剂，不仅具有抗氧化、免疫调节、神经保护作用，对髓鞘还具有理想的促再生功效，已广泛用于急性缺血性脑血管疾病、糖尿病周围神经病变等［4-5］，但现阶段应用于脱髓鞘疾病的治疗鲜有报道。为此，本研究中探讨了硫辛酸治疗NMOSD的临床效果并随访1年，分析预后的影响因素。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合中国免疫学会神经免疫学分会、中华医学会神经病学分会神经免疫学组、中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会制订的《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》中的相关标准［6］；病例资料完善，可规律随访。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者知情并自愿签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较（n＝20）

排除标准：因先天性或其他疾病引发的严重残疾或功能缺损，导致影响神经功能评判；发病前合并其他自身免疫性疾病，如白塞综合征、干燥综合征、系统性红斑狼疮等；既往有肿瘤病史；妊娠期等。

病例选择与分组：收集我院2010年9月至2016年10月收治的NMOSD患者40例，按随机数字表法分为观察组与对照组，各20例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

1.2 方法

所有患者均由我院神经内科医师进行详细病史记录及神经系统体格检查。对照组患者给予标准方案治疗，急性期给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（重庆华邦制药有限公司，国药准字H20153195，规格为每瓶500 mg）静脉滴注治疗，每次500 mg，每日3次，依次减半，直至减至125 mg；缓解期给予醋酸泼尼松片（重庆科瑞制药＜集团＞有限公司，国药准字H50020317，规格为每片 5 mg）治疗，75 mg／d×7 d，40 mg／d×14 d，20 mg／d×14 d，10 mg／d×14 d，5 mg／d×14 d。在对照组基础上，观察组患者急性期增加注射用硫辛酸（福安药业集团烟台只楚药业有限公司，国药准字H20080522，规格为每支 0.15 g）静脉滴注治疗，每次 0.60 g，每日 1 次，连续治疗14 d；缓解期口服硫辛酸胶囊（江苏万禾制药有限公司，国药准字H20100158，规格为每粒0.1 g）治疗，每次0.60 g，每日1次。两组均连续治疗3个月，随访12个月以上。

1.3 观察指标

神经功能情况评定：分别于治疗前1 d，治疗14 d、30 d及90 d后，采用残疾状态量表（expanded disability status scale，EDSS）评估。得分越低，提示神经功能越理想。

复发率：统计两组1年复发率。

实验室相关指标检测：治疗1年后，采集清晨空腹肘静脉血2～5 mL，离心20 min后，取上清液2 mL装至冻存管保存待测。采用细胞免疫荧光法检测AQP4-Ab；采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测血清其他自身免疫抗体，包括抗核抗体（ANA）、抗Ro-52抗体、抗SS-A抗体、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体等。试剂盒均由北京海瑞祥天生物科技有限公司提供，操作步骤严格按照说明书进行。

1.4 统计学处理

采用SPSS19.0统计学软件分析。计量资料行 t检验，计数资料行 χ2检验，多因素相关分析采用有序Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2和表3。观察组和对照组1年内复发率分别为 20.00% （4 例）和 50.00% （10 例），差异有统计学意义（χ2＝3.956，P ＝0.047）。40 例患者中，血清AQP4-Ab 阳性检出率为 77.50% （31 ／40）；血清其他自身免疫抗体阳性检出率为 70.00% （28 ／40），包括ANA 初筛 46.43% （13 ／28），抗 Ro-52 抗体 17.86%（5 ／28），抗 SS-A 抗体 14.29% （4 ／28），狼疮抗凝物14.29%（4 ／28），抗 β2糖蛋白Ⅰ抗体 3.57% （1 ／28），抗线粒体Ⅱ型抗原抗体 3.57%（1 ／28）。

表2 两组患者EDSS评分比较（±s，分，n＝20）

表2 两组患者EDSS评分比较（±s，分，n＝20）

组别 治疗前1 d 治疗14 d后 治疗30 d后 治疗90 d后观察组对照组t值P值6.12 ±1.05 6.09 ±1.13 0.087 0.931 3.59 ±0.88 4.61 ±0.10 5.151 0.000 2.54 ± 0.47 3.62 ± 0.98 4.444 0.000 1.50 ± 0.34 2.67 ±0.56 7.987 0.000

表3 1年内复发影响因素的Logistic回归分析

3 讨论

NMOSD是可侵犯视神经及脊髓，具有严重致残性特点的CNS炎性脱髓鞘病，具有复发与缓解交替发作且频繁复发的特点，可引发神经系统功能残障康复不可逆性，最终发展为脊髓和（或）视神经的永久性损害［7］。NMOSD发病的急性期需给予大剂量激素冲击治疗，缓解期需逐渐减少激素继续治疗，同时加用免疫抑制剂以达到进一步预防复发，并减少残疾的目的［8］。实际应用中，虽然免疫抑制剂可达到一定的效果，但其副作用较大，部分患者甚至出现比原发病本身更严重的副作用，因而受到了一定的限制［9］。

硫辛酸属于纯天然的超能抗氧化剂，临床常将其作为膳食补充剂用于改善体内外的氧化应激状态［10-11］。氧化应激过度反应会产生大量活性氧簇（ROS）及活性氮（RNS），可造成核酸、蛋白质及脂质等的氧化或硝化，最终引起细胞损伤。硫辛酸主要发挥神经保护作用，可通过增加谷氨酸合成酶的活性、星形胶质细胞谷氨酸的摄取，以及谷胱甘肽的含量而发挥保护作用；可通过促进葡萄糖的摄取、增加乙酰胆碱的合成、清除ROS，下调炎性反应，调节免疫应答等途径发挥保护作用。硫辛酸可抑制巨噬细胞及T细胞浸润到中枢神经系统和脊髓，减少脱髓鞘和轴突损伤的目的，显著抑制中枢神经系统的自身免疫反应。本研究结果显示，治疗14，30，90 d后，两组EDSS评分均明显降低，且观察组的EDSS评分均分别明显低于对照组同期。提示，NMOSD患者口服硫辛酸胶囊可有效降低神经功能缺失评分，促进康复。

AQP4-Ab是NMOSD患者血清中具有高度敏感性和特异性的重要生物学标志物，且AQP4-Ab阳性的患者往往属于复发高危人群［12］。但 AQP4-Ab是否与NMOSD复发相关，抗Ro-52抗体、抗SS-A抗体等其他自身免疫抗体是否同时参与NMOSD的发病，现阶段国内尚未见相关大样本病例报道。

由表1可知，本病患者中，男6例（15.00%），女34例（占85.00%），男女发病例数比约1∶6，略低于国外研究报道的1∶9［13］，但均提示本病以女性高发。国外相关研究显示，颈髓与上胸髓为NMOSD脊髓病灶的多发部位，下胸髓及腰髓较少见，且同时累及颈胸髓的患者人数可达50.00%［14］，与本研究结果基本一致。经多因素分析发现，累及≥6节段与发病1年内复发相关。提示，累及≥6节段为NMOSD复发的独立危险因素。NMOSD的脊髓病灶并不是在任何时段均表现为长节段，通过随访发现，在病灶初发阶段可表现为短节段，同时，在长节段病灶消退后亦有断续的“短节段”表现。提示临床医师应注意动态随访，并对影像学检查结果进行动态分析，尤其注意重点与多发性硬化的短节段脊髓病灶进行区分。

NMOSD作为自身免疫性疾病，血清中的特异性自身抗体AQP4-Ab可能是诱发疾病发作和复发的直接因素之一。本研究中采用CBA法检测血清AQP4-Ab，敏感性及特异性均较高。NMOSD 1年内复发率为35.00% （14 ／40），NMOSD 血清 AQP4-Ab 阳性检出率为77.50%，血清AQP4-Ab阳性者的复发次数显著高于阴性者，与黄鑫等［15］的研究结果一致。多因素回归分析发现，血清AQP4-Ab阳性可能与NMOSD发病1年内的复发次数相关。分析原因，可能是血清AQP4-Ab在与AQP4结合后，于AQP4缺失区的血管周围可见免疫球蛋白（IgG）与补体的沉积，补体依赖及抗体介导的细胞毒性引发少突胶质细胞及星形细胞死亡，造成髓鞘脱失，提示NMOSD发生及复发的重要机制之一。因此，应强调密切随访NMOSD患者，动态监测血清AQP4抗体水平，以及其在预测与预防疾病复发中具有重大价值。

NMOSD与干燥综合征、系统性红斑狼疮或重症肌无力等疾病相关。少数频繁复发的NMOSD患者血清可合并其他自身免疫抗体阳性或合并未分化结缔组织病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、重症肌无力等［16］。血清AQP4-Ab阳性患者的其他自身免疫抗体阳性检出率明显高于阴性者，提示血清抗Ro-52抗体、抗SS-A抗体、抗核抗体（ANA）谱等自身免疫抗体可能参与了NMOSD的体液免疫。多因素回归分析结果提示，血清其他自身免疫抗体是影响NMOSD发病1年内复发次数的独立危险因素。

综上所述，硫辛酸治疗NMOSD疗效满意，可尽早改善患者的神经功能状态，降低远期复发率。由随访可知，脊髓受累≥6节段、血清AQP4-Ab阳性、其他自身免疫抗体阳性为影响NMOSD复发的独立危险因素。应定期随访NMOSD的临床症状，动态复查血清AQP4-Ab、其他自身免疫抗体，跟踪MRI多部位，多时段检查，全面掌握NMOSD的发病特征和病程演进，有助于判断NMOSD预后及转归。