肝苏颗粒治疗慢性乙型肝炎疗效的Meta分析*

郑洋，王佳慧，赵铁建

（广西中医药大学 1.研究生学院，2.基础医学院，广西 南宁 530021）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）所引发的慢性、反复性的传染病[1]，是一类严重危害大众健康的疾病，每年大概有60万人死于HBV感染导致的肝硬化、肝癌等并发症[2]。目前慢性乙型肝炎的治疗以护肝和抗病毒为主，缺乏特效的药物，所以对其防治的研究具有十分重要的意义。肝苏颗粒的主要成分为赶黄草（扯跟菜）、丹参、白芍等，赶黄草具有活血化瘀、退黄、平肝的作用[3]，丹参具有活血化瘀、促进肝再生和抗肝纤维化的作用[4]，白芍具有养血柔肝、活血化瘀的功效。肝苏颗粒治疗慢性乙型肝炎目前有一些随机临床对照实验，但这方面的系统分析尚少，本研究系统分析肝苏颗粒的疗效，为临床用药提供科学的指导。

1 资料与方法

1.1 检索的方法

搜索自成立到2017年10月的中国知网、万方、重庆维普、CBM、Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane图书馆数据库搜索的关键词包括肝苏颗粒、慢性乙型肝炎、随机对照、HBV、chronic hepatitis B、Gansu granule、Gansu particle、Brandomized controlled trial等。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究对象必须是慢性乙型肝炎，年龄与性别没有限定；②临床随机对照实验（RCT），结局指标应该含有肝脏生化指标或者纤维化指标；③治疗组用肝苏颗粒或者在对照组的基础上加用肝苏颗粒，对照组用除肝苏颗粒以外的中药或者西药；④两组均没有接受抗病毒抗纤维化的治疗。

1.2.2 排除标准 ①慢性乙型肝炎合并内分泌、泌尿、血液系统等疾病；②综述类文献；③重复收录的文献；④不能获得全文的文献。

1.3 资料的提取与分析

按上述制定的标准进行文献的纳入，对文献的基本情况、设计类型、干预措施、结局指标以及对实验结果的数据进行提取。该过程由2位统计员完成，如果遇到争议，可由第三方裁定。并用Jadad对放入的文献进行质量评估。

1.4 统计学方法

通过RevMan 5.3、Stata 11.0软件进行分析，计量资料用标准化均数差（SMD）及其95%CI作为评价指标。检验所有对象数据的异质性，如果P≤0.1，I2≥50%说明数据存在异质性，应进行异质性处理，如果不能排除异质性，效应量应该用随机效应模型（random）合并。反之，应该采用固定效应模型（fixed）进行合并。用Stata软件逐一删除文献，看删除后的SMD是否在总的95%CI，如果在说明其对总体异质性影响不大，反之说明其影响较大。

2 结果

2.1 文献检索的结果与纳入文献的基本情况

根据关键词，检索到中文文献126余篇，外文文献10余篇，通过Note Express软件查重，根据放入与清除的标准，阅读题目和摘要，以及进一步阅读全文，最终选择7篇文献[5-11]。其中治疗组504例，对照组389例。6篇文章提及随机，有1篇未提及随机[10]，只有1篇文章报道特定的随机方法[7]，其余未具体说明方法，也未提及双盲，文章的质量较低，但是没有失访的患者。所有文献的基本情况见附表。

附表 纳入文献的基本情况

2.2 肝苏颗粒对慢性乙型肝炎生化指标的作用

对 ALT[5-6，9-11]、AST[5-6，9-11]、GGT[5-6，11]、TBil[5-6，10-11]进行异质性的检验结果分别为（I2=88%，P=0.000；I2=88%，P=0.000；I2=82%，P=0.004；I2=94%，P=0.000）。说明数据都存在异质性，合并的模型是随机效应，结果见图1～4。ALT：SMD=-0.88，95%CI：（-1.37，-0.40）；AST：SMD=-0.87，95%CI：（-1.36，-0.38）；GGT ：SMD=-1.00，95%CI（-1.47，-0.53）；TBil：SMD=0.93，95%CI：（-1.74，-0.12）。结果表明对慢性乙型肝炎患者的生化指标治疗组比对照组下降更加明显，差异有统计学意义。

图1 肝苏颗粒对慢性乙型肝炎ALT的森林图

图2 肝苏颗粒对慢性乙型肝炎AST的森林图

图3 肝苏颗粒对慢性乙型肝炎GGT的森林图

图4 肝苏颗粒对慢性乙型肝炎TBil的森林图

2.3 肝苏颗粒对慢性乙型肝炎肝纤维化指标的作用

对 HA[5-8]、LN[5-7]、 Ⅳ -C[5-7]、PC Ⅲ[6-8]进行异质性检验，结果分别为I2=98%，P=0.000；I2=98%，P=0.000；I2=98%，P=0.000；I2=95%，P=0.000。说明数据都存在异质性，合并的模型是随机效应，结果见图5～8。HA ：SMD=-2.69，95%CI（-4.05，-1.34）；LN ：SMD=-2.48，95%CI（-4.13，-0.82）；Ⅳ -C ：SMD=-2.47，95%CI（-4.02，-0.92）；PC Ⅲ ：SMD=-1.37，95%CI（-2.30，-0.45）。结果表明治疗组对慢性乙型肝炎肝纤4项指标下降较对照组明显，差异有统计学意义。

2.4 不良反应

7篇文献中，4篇报道了不良反应[7-10]，均为恶心，轻度腹胀等消化道症状，经对症处理后症状消失。其余3篇没有报道不良反应，不清楚肝苏颗粒的不良反应情况。

图5 肝苏颗粒对慢性乙型肝炎HA的森林图

图6 肝苏颗粒对慢性乙型肝炎LN的森林图

图7 肝苏颗粒对慢性乙型肝炎Ⅳ-C的森林图

图8 肝苏颗粒对慢性乙型肝炎PCⅢ的森林图

2.5 敏感性分析

使用stata软件做出每1个指标的敏感性分析图（见图9～16）。ALT指标中唐荣珍[10]这篇文献可能是其异质性的来源；AST指标中杨素芳[6]这篇文献可能是其异质性的来源；GGT指标中几篇文献对总体异质性影响不大，异质性可能来源于统计学异质性；TBil指标中杨素芳[6]、唐荣珍[10]2篇文献可能是其异质性的来源；HA指标中贺劲松[5]、孙其山[7]、吴圣东[8]3篇文献可能是其异质性的来源；LN指标中杨素芳[6]、吴圣东[8]2篇文献可能是其异质性的来源；PCⅢ指标中杨素芳[6]、孙其山[7]、吴圣东[8]3篇文献都可能是异质性的来源；Ⅳ-C指标中杨素芳[6]、吴圣东[8]2篇文献可能是其异质性的来源。

图9 ALT指标的敏感性分析

图10 AST指标敏感性分析

图11 GGT指标敏感性分析

图12 TBil指标敏感性分析

图13 HA指标敏感性分析

图14 LN指标敏感性分析

图15 Ⅳ-C指标敏感性分析

图16 PCⅢ指标敏感性分析

3 讨论

中国慢性乙型肝炎的患病率非常高，目前，抗病毒治疗是主要治疗手段，但难以彻底清除病毒[12]，中医药在治疗慢性乙型肝炎上具有安全性高、很少发生耐药性等一些独特的优势[13]。中医药是通过多靶点、多系统对慢性乙型肝炎发挥作用，包括抵抗病毒复制、抗肝纤维化、恢复肝功能等[14]，中医药在临床上治疗慢性乙型肝炎取得长足的进步。本研究结果显示，治疗组较对照组在丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶、谷酰转肽酶、总胆红素、透明质酸、层黏连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白、Ⅲ型前胶原蛋白指标上下降明显，有一定的效果。

本研究也存在一些问题：①很多研究的方法学质量偏低，未具体说明随机方案的产生，也未提及盲法和随访的一些情况；②缺少多中心，大样本的临床实验，样本量较少，偶然因素的影响很大；③每个研究的结局指标不相同，说明患者病情严重程度不相同，对研究会产生偏倚；④对不良反应的报道不够详细具体，有的研究没有提及不良反应，使得不能对肝苏颗粒的不良反应做出结论。期待未来多中心，大样本的随机临床实验使系统评价更加严格、标准化。