甲状腺激素联合磁共振弥散加权成像评价复发-缓解型多发性硬化临床病程的价值

郁伟斌，魏 崴，周亚军，魏小二

1.上海交通大学附属第六人民医院介入影像科，上海 200233 2.上海市第八人民医院检验科，上海 200235 3.上海交通大学附属第六人民医院神经内科，上海 200233

多发性硬化(MS)是一种炎症介导的中枢神经系统慢性脱髓鞘疾病，其具有空间和时间多发性的特点，可引起一系列神经功能损伤的并发症，是青年人重要的非创伤性致残原因[1]。根据临床特点的不同通常分为四型，即复发-缓解型、继发进展型、原发进展型和进展复发型，大部分MS的发病初期表现为复发-缓解型MS，约占所有MS的80%～85%[2]，该型患者在后期会进展为继发进展型MS。因此，全面评估复发-缓解型MS的病情对于改善患者预后至关重要。

MS最主要的病理改变是炎性脱髓鞘、轴索损伤。实验研究表明甲状腺激素能够促进脱髓鞘病灶的髓鞘再形成[3-4]，而临床研究也表明MS患者的甲状腺激素水平较对照组存在一定程度的异常[5]，提示甲状腺激素可能参与了MS的发生和发展。复发-缓解型MS常表现为急性发作和缓解交替发生，随着磁共振成像(MRI)技术的不断发展，MRI能够对复发-缓解型MS的临床病程进行相应评判。在缓解期，常规MRI序列能够客观评估MS总的脱髓鞘病灶数目，而急性发作期的活动性病灶则能够在增强后T1WI上显示出来[6-7]。但增强后T1WI需要注射磁共振对比增强剂，因此不适合短期内需要多次复查的患者，此外其在慢性肾病患者中的应用也存在一定的限制。有研究利用弥散加权成像(DWI)评价MS，结果表明DWI也能够在一定程度上对活动期MS病灶作出评价[2,8]。基于此，本研究拟探讨甲状腺激素测定联合DWI在评估复发-缓解型MS病情中的价值，为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2012年1月至2017年12月经临床确诊的MS患者的临床资料，所有患者均符合2010年版或2017年版的多发性硬化McDonald诊断标准。入组标准：(1)经临床确诊为复发-缓解型MS；(2)有完整的甲状腺功能测定资料；(3)有完整的MRI数据，其中包括DWI扫描序列。剔除标准：(1)明确的脑血管疾病病史；(2)甲状腺疾病史(免疫相关性甲状腺疾病除外)；(3)磁共振图像质量差无法评判。根据患者的临床病程，将复发-缓解型MS患者分为急性发作组和缓解组，另纳入20例年龄、性别与上述MS患者相匹配的健康体检者作为对照组，排除既往甲状腺疾病病史、影响甲状腺功能的药物服用史等，对照组没有进行磁共振检查。

1.2 甲状腺激素测定 采用化学发光免疫分析法对所有MS患者和健康体检者的清晨空腹静脉血标本进行检测，具体检测指标包括促甲状腺素(TSH，正常范围0.27～4.2 mIU/L)、游离三碘甲状腺原氨酸(fT3, 3.1～6.8 pmol/L)、三碘甲状腺原氨酸(T3,1.3～3.1 nmol/L)、游离甲状腺素(fT4,12～22 pmol/L)、总甲状腺素(T4,66～181 nmol/L)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb,<35.00 IU/mL)和抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb,<115.00 IU/mL)。其中TPOAb>35.00 IU/mL或TGAb>115.00 IU/mL即认为甲状腺自身抗体(ATA)阳性。

1.3 MRI扫描及数据分析 MRI扫描由3.0 T MRI扫描仪(Intera Achieva SMI-2.1, Philips Medical System, The Netherlands；MAGENTOM Trio, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany)和8通道头颅表面线圈来完成。两台机器扫描序列完全一致，因厂家不同相同序列的扫描参数有细微差别，具体扫描序列和参数如下，T1WI：TR/TE=1 800/20 ms，翻转时间(TI)=900 ms，层厚=5 mm，视野(FOV)=200 mm×200 mm；矩阵=204×320；T2WI：TR/TE=5 500/85 ms，层厚=5 mm，FOV=220 mm×220 mm，矩阵=244×384；FLAIR：TR/TE=8 500/90 ms；TI=2 400 ms；层厚=5 mm；FOV=220 mm×220 mm；矩阵=324×512。常规DWI采用单次激发平面回波(ss-EPI)序列来完成，b值分别取0、1 000 s/mm2，具体参数为：FOV=210 mm×210 mm；矩阵=162×162；层厚=4 mm；TR/TE=4 900/94 ms。

由1名5年以上工作经验的神经放射科医师，在盲法的情况下分析所有MS患者的MRI图像，FLAIR图像上直径≥3 mm的圆形、椭圆形、线状或不规则形的高信号病灶被认定为MS病灶[2]，记录下这些病灶的部位和数目。在FLAIR图像的基础上，记录下DWI图像上的高信号病灶位置和数目，当患者的MS病灶中出现DWI高信号时，该患者被认为是DWI阳性患者，同时以DWI阳性病灶负荷(DWI高信号病灶数目/总病灶数目)来评价该患者的DWI高信号病灶的程度。

1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0(Chicago，IL)软件对所得数据进行统计分析，检验水准(α)为0.05。采用单因素方差分析比较3组间甲状腺激素水平、年龄间的差异，利用独立样本t检验来分析缓解和急性发作组MS病灶数目、病程时间、DWI阳性负荷间的差异，利用卡方检验分析各组性别、ATA 抗体阳性率以及缓解和急性发作组DWI阳性患者出现率间的差异，Pearson相关检验分析DWI阳性负荷与甲状腺激素间的相关关系。

2 结 果

2.1 各组患者间基线资料的比较 共51例复发-缓解型MS患者符合要求纳入到最终的分析中，其中急性发作组19例、缓解组32例，另有20例健康体检者符合入组要求被纳入到对照组。51例复发-缓解型MS患者共发现757个MS病灶，其中急性发作组299个、缓解组458个，两组间总MS病灶数目间差异无统计学意义(P=0.36)。急性发作组患者病程要短于缓解组(P=0.003)。急性发作组、缓解组和对照组的平均年龄、性别间差异均无统计学意义(表1)。

表1 各组患者间基线资料的对比

2.2 各组患者间甲状腺功能的比较 结果(表2)表明：急性发作组患者fT3、T3、TSH水平均低于缓解组和对照组(P<0.05)，急性发作组fT4水平低于对照组(P=0.015)，而相对于缓解组有减低的趋势(P=0.072)。缓解组TSH水平相对于对照组有减低的趋势(P=0.091)。3组间T4水平差异无统计学意义(P=0.229)。急性发作组患者ATA阳性率高于对照组(P=0.044)，与缓解组间差异无统计学意义(P=0.794)，缓解组患者ATA阳性率较对照组有增高的趋势(P=0.09)。

表2 各组患者间甲状腺功能及DWI结果的比较

P1为急性发作组与缓解组间的比较，P2为急性发作组与对照组间的比较，P3为缓解组与对照组间的比较

2.3 急性发作组与缓解组间DWI结果的比较 结果(表2、图1)表明：急性发作组共15(15/19)例患者出现DWI阳性病灶，缓解组共11(11/32)例患者出现DWI阳性病灶，二组间比较差异有统计学意义(P=0.002)。针对所有出现DWI阳性病灶的患者，急性发作组患者DWI阳性病灶负荷要大于缓解组(P=0.001)。

图1 急性发作组患者与缓解期患者的MRI比较

急性发作期患者MS病灶表现为明显DWI高信号，此外DWI高信号病灶的数目也较多；缓解期患者虽然总MS病灶较多，但DWI高信号病灶较少，此外病灶DWI高信号强度也较急性发作期减弱

2.4 DWI阳性病灶负荷与甲状腺激素水平间的关系 结果(图2)表明：DWI阳性病灶负荷与fT3负相关(r=-0.332,P=0.097)，与其他甲状腺激素间无明显相关性。

图2 DWI阳性病灶负荷与fT3间的相关性

3 讨 论

本研究回顾性分析复发-缓解型MS患者的临床资料，联合甲状腺功能测定和MRI数据以找出急性发作期和缓解期的差异，其结果表明：(1)急性发作期和缓解期甲状腺激素水平存在差异；(2)急性发作期DWI阳性病灶患者出现的概率以及DWI阳性患者中的DWI高信号病灶负荷均高于缓解期；(3)DWI阳性病灶负荷与fT3存在负相关的趋势，但是需要扩大样本量来进一步研究。

研究表明甲状腺激素，特别是fT3，能够促进少突胶质前体细胞的生成、转移和分化，进而促进少突胶质细胞的产生、诱导髓鞘形成，进而促进脱髓鞘病灶的恢复[3-4]。然而不同的研究所得出的结论却存在一定的差异[5,9]，这可能与入组患者的病程和类别不同有关。本研究将复发-缓解型MS分为急性发作期和缓解期两组来分析，结果表明急性发作期患者的甲状腺激素水平(除T4外)比缓解期患者降低，而缓解期患者的甲状腺激素水平趋于正常。甲状腺激素水平的减低不利于MS病灶的稳定和髓鞘再生。有研究表明活动期MS患者的TSH水平减低[10]，使得其对甲状腺的刺激作用减低，可能会引起甲状腺激素的合成降低。急性发作期MS表现为大量的炎性细胞浸润、髓鞘崩解严重、局部血脑屏障破坏等病理改变[6-7]，这些急剧变化的病理异常说明此时病灶脱髓鞘损伤严重、髓鞘再生障碍，与低水平的甲状腺激素相吻合。因此急性发作期患者的甲状腺激素水平可能会降低。而两组ATA阳性的概率较健康对照组高，说明部分MS患者可能存在一定程度的甲状腺免疫异常，也进一步表明MS与甲状腺免疫异常间可能存在某种共同的自身免疫机制[11]。

MRI目前是诊断MS首要推荐的影像学方法，脱髓鞘病灶由于炎性脱髓鞘、轴索损伤等病理改变导致局部含水量增加，在T2WI和FLAIR序列上表现为高信号，因而可被检测出来。活动期病灶由于大量炎细胞浸润、血脑屏障破坏[12]，在增强后T1WI上可以看到造影剂漏出强化，因而增强后T1WI被用于评判活动期MS病灶。但是由于增强MRI需要注射造影剂，这就限制了其在需要反复复查患者以及慢性肾病患者中的应用。本研究利用DWI分析急性发作期和缓解期MS患者，结果表明急性发作期病灶出现DWI高信号概率要大于缓解期，说明利用DWI也可用来评判复发-缓解型MS的病程。这与先前的研究[2,8]结果基本一致。如前所述，活动期病灶由于大量炎症细胞浸润、血脑屏障破坏，导致DWI信号增加，前者常伴是弥散受限所致，后者可能是T2余晖效应所致[12]，但是不管是哪一种情况，病灶在DWI上出现高信号说明其可能是活动性病灶。

如前所述，甲状腺激素的异常和DWI上病灶高信号均能够在一定程度上反映复发-缓解型MS患者的病程，那么这二者间有无相关性？基于此，本研究将所有出现DWI高信号病灶患者的DWI阳性负荷与甲状腺激素进行相关性分析，结果除只发现DWI阳性病灶负荷与fT3存在负相关的趋势，其余激素与DWI阳性负荷间均无统计学相关。这说明复发-缓解型MS的病程发展可能是多种因素综合作用的结果，而发现的DWI阳性病灶负荷与fT3间的负相关趋势则需要扩大样本量进一步研究。

本研究存在不足：首先是样本量相对较小，可能会对结果带来一定的偏倚；其次，没有以增强后T1WI为参考来分析DWI在评价活动性MS病灶中的价值。本研究是回顾性分析，进行增强MRI扫描的病例有限不足以进行统计分析，故没有以增强后T1WI来参考。但是本研究以临床确诊的分期来分组，可能更能直观反映出DWI在评判MS病程中的价值。最后就是本研究仅分析了MS分型中复发-缓解型MS，今后可进一步研究其他类型MS。

综上所述，本研究表明甲状腺激素测定联合DWI检查能够在一定程度上客观反映复发-缓解型MS的临床病程，急性发作期患者的甲状腺激素水平降低、病灶出现DWI高信号的情况增多，值得临床进一步深入分析。