重症肌无力患者认知功能研究

张艺凡， 楚 兰， 高 洁， 夏 聪， 李 媛， 陈美秋， 罗 婷

重症肌无力(Myasthenia gravis，MG)是由抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、累及神经肌肉接头突触后膜、出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病[1]。部分MG患者不仅有骨骼肌无力表现，还可合并有脑电图(EEG)异常、癫痫发作、锥体束征阳性等中枢神经系统(CNS)受累表现[2]。这些临床表现说明MG引起外周神经肌肉接头(NMJ)功能障碍同时，也可能引起CNS损害。目前，对于MG患者是否存在认知功能损害仍存在疑问。因此，本研究采用简易精神状态评估量表(Mini-mental state examination，MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)为总体认知评定工具，初步评估MG患者总体认知功能，分析MG患者认知功能特征，结合患者临床情况对可能影响MG患者认知的相关因素进行分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本次实验共纳入37例MG患者，所有患者均来源于2014年10月-2016年5月期间就诊于贵州医科大学附属医院神经内科门诊及住院部。同时选取同时期就诊贵州医科大学附属医院神经内科的周围神经病、运动神经元病患者25例。本研究已获得所有研究对象本人口头或书面知情同意，且经过伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)临床表现为骨骼肌肌无力，表现出症状的波动性和肌肉的易疲劳性,肌无力症状晨轻暮重，休息后缓解、好转，活动后加重，以眼外肌最常受累;(2)重复神经电刺激检查示低频刺激波幅递减10%以上;(3)药理学表现：新斯的明试验阳性。在具有MG典型临床特征的基础上，具备药理学特征和(或)神经电生理学特征，临床上则可诊断为MG[1]。排除标准：(1)患者年龄18<岁或>65岁，以避免青春期生长发育及老年人正常脑老化对认知影响;(2)Osserman分型为Ⅲ型及以上的MG患者或患有明确引起缺血缺氧或呼吸肌麻痹等影响大脑认知功能疾病的患者;(3)酒精及药物依赖患者;(4)精神分裂及严重情感障碍病史的患者;(5)合并脑血管病、癫痫、脑外伤的疾病患者。

1.3 研究方法 检查前告知患者将对患者的认知功能进行评估，征询患者知情同意，获得患者的支持与配合。所有受试者均排除听力障碍、明显视觉障碍，以保证患者能完成评估，并以SAS、SDS评定情绪状态，以排除明显情绪障碍对认知评定结果的干扰。检查过程均在安静的病房或诊室内单独进行，使用统一指导语与患者通过交谈、提问的方式进行。总时长大约需要30～60 min。统计分析MG患者MoCA、MMSE认知评估结果及各认知项目得分特点。进一步按MG患者血清AChRAb测定结果，将研究组进一步分为AChRAb阳性组与AChRAb阴性组，比较两组间认知功能是否存在统计学差异。综合以上结果，讨论MG患者认知功能特点及其可能影响因素。

2 结 果

2.1 研究对象基本资料 研究组共计37例MG患者，年龄19～64岁，平均年龄(37.648±14.09)岁，其中男性患者16例，女性患者21例。受教育年限0～16 y，平均受教育年限(8.567±4.628)y。研究组患者36例给予药物治疗[给予AChEI患者13例，AChEI+糖皮质激素(Glucocorticosteroid，GC)患者14 例，AChEI+GC+免疫抑制剂患者9例]，1 例因早孕未予治疗。所有入组患者均未发生肌无力危象，且否认明显睡眠障碍。对照组25例，平均年龄(42.600±11.811)岁，其中男性患者14例，女性患者11例，男女比例约为0.432∶1。受教育年限0～16 y，平均受教育年限(8.280±4.739)y。对照组患者性别、年龄、受教育程度均与研究组相匹配。

2.2 MoCA、MMSE评估结果

2.2.1 研究组与对照组认知及情绪评估结果比较 研究组和对照组MoCA、MMSE评估总分采用t检验分析无显著统计学意义(见表1)。

2.2.2 研究组认知评估结果分析 37例MG患者MoCA评估结果显示24例为正常(≥26分)，10例为轻度认知功能受损，3例为中度认知功能受损(2例14分，1例16分)，MMSE评估结果为2例轻度认知功能受损(2例患者受教育程度均为9 y，评估总分23分的女性和24分的男性各1例)(见表2)。MoCA评估各认知项目评估成绩中以延迟回忆、视空间与执行功能、注意力、命名下降明显，语言和定向能力较完整；MMSE各认知项目评估成绩中注意力和计算力、回忆下降明显，命名、重复能力完整，余认知功能较完整(见表3)。

2.3 相关性分析 MG患者血清AChRAb测定结果14例为AChRAb阳性，其中女性9例，男性5例；Osserman分型：Ⅰ型8例，Ⅱa型5例，Ⅱb型1例。将研究组患者性别、年龄、受教育程度、Osseerman疾病分型、血清AChRAb检测结果与MoCA、MMSE评分结果进行相关性分析，结果表明研究组MoCA、MMSE评分结果与患者受教育程度正相关;与患者年龄、AChRAb血清型负相关;与患者、性别、疾病Osserman分型无明显相关性(见表4)。

表1 研究组与对照组认知及情绪评估结果

表2 研究组认知功能评估结果

表3 MG组MoCA和MMSE评估结果

表4 MG组MoCA、MMSE结果与临床资料相关性分析

注：a.Spearsman系数;b.Pearson系数，*P<0.05有统计学差异

3 讨 论

MG是一种由AChRAb介导、细胞免疫依赖、补体系统参与，主要累及NMJ突触后膜AChR的自身免疫性疾病的自身免疫性疾病[3]。有研究在临床中观察到MG患者可能伴有多种CNS受累的表现，由此展开的动物模型试验及神经电生理检测数据提示MG患者存在CNS损害。认知功能是在临床中观测到的多种MG患者CNS受损表现之一，国内外多个研究对MG的认知功能进行神经心理学量表评定，但在既往研究中存在样本量过小(<26人)，未排除视觉障碍情绪评估不恰当，对照组匹配程度欠佳等干扰因素。故本研究在总结以往研究的基础上，采用广泛应用于临床总体认知功能评估的，具有明确的认知受损界定标准的MoCA、MMSE。评估时间在30～60 min，严格按照统一的评定方式及顺序进行，以减少疲劳对评定结果的影响。本研究通过以上实验设置尽量减少了实验研究中的干扰因素，分析了MG患者认知功能情况，并对影响MG患者认知评定结果的相关影响因素进行分析。

本研究采用MoCA、MMSE量表对37例MG患者总体认知功能进行评估。结果显示37例MG患者中有MoCA总成绩有14例(37.838 %)MG患者存在认知功能下降，MMSE总成绩有2例(5.405%)MG患者存在认知功能下降。MoCA、MMSE评定结果表明MG患者存在多个认知项目成绩受明显影响，具体为延迟回忆、视空间与执行功能注意力及计算力下降明显，而语言和定向能力相对较完整。将研究组评估总成绩与匹配对照组做比较P>0.05，两组间总体认知功能无统计学差异，提示MG患者总体认知功能下降程度较轻。将MG患者按血清AChRAb测定结果分组，血清AChRAb阳性MG患者MoCA总得分比血清AChRAb阴性MG患者更低。在MoCA各项目测试中,血清AChRAb阳性MG患者视空间执行功能得分比血清AChRAb阴性MG患者得分更低；MoCA、MMSE总成绩均与受教育程度正相关;与患者年龄负相关;与患者性别、疾病Osserman分型无明显相关性。本次研究提示MG患者认知变化特点为：可能出现多个认知项目成绩下降，但总体认知功能下降未达到MCI程度。MG患者总体认知功能与受教育程度正相关，与患者年龄负相关，符合正常人认知变化特点，故并非为MG认知功能特异变化。但研究发现，AChRAb阳性MG患者认知测试成绩较AChRAb阴性得分低，可能提示MG患者认知功能的下降与血清AChRAb阳性有关。

ACh是脑内信号传递的重要神经递质，通过与其对应受体结合而发挥生物学效应，参与脑内多项神经活动。依据药理学特点可将AChR分为毒蕈型和烟碱型即nAChR，nAChR又可分为中枢型和肌肉型。MG患者AChRAb通过与外周肌肉型nAChR引起肌无力发生。nAChR广泛分布于CNS内，与脑的认知活动关系紧密。含α7亚基的nAChR在额叶、海马、丘脑、脑桥核团等脑功能区大量存在被认为与脑的认知及精神活动密切相关[4]。中枢型与肌肉型nAChR主要功能单位即α亚单位的氨基酸序列高度同源，将MG患者血清中提取纯化的AChRAb注入大鼠脑室，可观察到AChRAb与中枢型nAChR免疫结合引起CNS损害[5]。也有研究发现MG患者脑脊液中可检测到AChRAb，提示AChRAb鞘内合成可能[6]。既往研究发现胆碱能系统在认知功能中发挥着重要作用，MG患者存在AChRAb引起中枢胆碱能系统受损可能。本研究结果显示AChRAb阳性MG患者MoCA测试总分较AChRAb阴性得分低，可能提示MG患者认知功能的下降与血清AChRAb阳性有关，考虑MG患者认知功能损害可能为AChRAb破坏中枢nAChR，导致中枢胆碱能活性下降引起。

本次研究未发现MG患者认知功能评估结果与Osserman疾病分型相关，这与既往研究中MG患者认知功能下降程度与病情正相关,GMG患者认知功能下降较OMG明显[7]的观点存在差异。分析原因可能与研究组患者数量及Osserman疾病分型局限在Ⅰ型与Ⅱ型，未纳入Ⅲ型以上型MG患者有关。

综上所述，本次研究通过对评定时长、明显情绪障碍GMG呼吸障碍干扰因素的控制及设立匹配对照组，获得较为可靠的MG总体认知功能评定结果。总结了MG患者认知功能变化特点，即AChRAb阳性MG患者MoCA总得分及MoCA视空间执行功能得分较AChRAb阴性MG患者更低，可能提示MG患者认知功能的下降与血清AChRAb阳性有关。对MG患者认知功能评定的进一步研究提供了基础。