γ-谷氨酰转肽酶/血小板比值对血清转氨酶正常的慢性HBV感染者肝纤维化的预测价值分析*

黄春明，杨湛，聂玉强，胡中伟，周永健，詹远京，郭家伟，余卫华

谷草转氨酶（AST）与血小板（PLT）比值指数（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）和基于4因素的肝纤维化指数（fibrosis index based on four factors，FIB-4）是诊断肝纤维化最受关注的两种无创模型[1-4]。2015 年，Lemoine et al[5]构建了一个新模型，即γ-谷氨酰转肽酶/血小板比值（γ-glutamyl-transpeptidase-to-platelet ratio，GPR），并认为其预测肝纤维化程度的效能大于APRI或FIB-4，在法国的验证结果则发现其与APRI或FIB-4相似[6-9]。本研究首次探讨了应用GPR预测广东地区血清转氨酶正常的慢性HBV感染者肝纤维化分期的价值，同时比较了其与APRI和FIB-4的诊断效能，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2010年1月～2016年12月广州市第八人民医院诊治的慢性HBV感染者791例，男性577例，女性214例；平均年龄32.5±8.7岁。本研究纳入202例血清转氨酶正常的慢性HBV感染者，血清ALT和AST正常、HBV DNA阳性。排除标准：酒精性和非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、HIV感染、甲、丁、丙、戊型肝炎。

1.2 肝活检 使用16 G活组织穿刺针，在B超定位后穿刺，标本置于4%甲醛溶液中固定。参照我国2015年发布的慢性乙型肝炎防治指南的标准[10]对纤维化分期分为F0～F4，≥F2为明显肝纤维化，≥F3为进展期肝纤维化，F4为早期肝硬化。

1.3 诊断模型计算公式 APRI=（AST/ULN）×100/PLT（×109/L）；FIB-4=（年龄×AST）÷（PLT×ALT 的平方根）；GPR=（GGT/ULN）×100/PLT（×109/L）；AST正常值上限（ULN）为 40 U/L，GGT 的ULN是60 U/L。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0软件包，对服从正态分布的计量资料以（±s）表示，采用独立样本t检验，对非正态分布的计量资料以M（IQR）表示，采用Mann-Whitney检验，采用受试者工作特征曲线下面积（the area under receiver opearating characteristic，AUC）预测肝纤维化分期，以约登指数（即灵敏度+特异度-1）最大所对应的值为截断点，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 202例血清转氨酶正常的慢性HBV感染者一般资料见表1。

表1 202例研究人群一般资料[n（%），（±s），M（IQR）]

表1 202例研究人群一般资料[n（%），（±s），M（IQR）]

男性 129（63.9）年龄（岁） 33.9±9.3 GGT（U/L） 20.0（13.8，29.0）PLT（×109/L） 189.0±51.5 GPR 0.2（0.1，0.3）ALT（U/L） 27.6±10.1 AST（U/L） 24.9±6.8 HBeAg 阳性 104（51.5）HBV DNA（lg copies/mL） 6.2±2.1肝纤维化分期F1 82（40.6）F2 60（29.7）F3 39（19.3）F4 21（10.4）

2.2 不同肝纤维化分期人群各指标比较 F2、F3和F4组PLT显著低于F1组，而GPR和FIB-4显著高于F1组（P＜0.05）；F3和F4组GGT和APRI显著高于F1组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.3 各指标预测肝纤维化的ROC曲线分析 GPR预测肝纤维化（≥F2）的AUC显著高于GGT和APRI，而 FIB-4 显著高于 GPR（P＜0.05，图 1）；GPR预测肝纤维化（≥F3）的AUC显著高于GGT、APRI和 FIB-4（P＜0.05，图 2）；GPR 预测早期肝硬化（F4）的AUC显著高于GGT和APRI（P＜0.05），而GPR与FIB-4预测的效能无显著性差异（P＞0.05，图3，表 3）。

图1 各指标预测明显肝纤维化的ROC曲线

图2 各指标预测进展期肝纤维化的ROC曲线

图3 各指标预测早期肝硬化的ROC曲线

表2 不同肝纤维化分期人群各指标[（±s），M（IQR）]比较

表2 不同肝纤维化分期人群各指标[（±s），M（IQR）]比较

与 F1组比，①P＜0.05

例数 GGT（U/L） PLT（×109/L） GPR APRI FIB-4 F1 82 15.0（12.8，26.0） 214.7±46.3 0.1（0.1，0.2） 0.5±0.2 0.6（0.5，0.8）F2 60 20.0（14.0，25.0） 186.3±47.3① 0.2（0.1，0.3）① 0.4±0.2 0.9（0.7，1.3）①F3 39 24.0（16.0，42.0）① 161.6±40.1 0.2（0.2，0.4） 0.6±0.2① 0.9（0.9，1.2）F4 21 30.0（24.0，65.5） 146.7±47.5 0.4（0.2，1.0） 0.6±0.2 1.6（0.9，1.8）

表3 各指标预测肝纤维化的效能（%）

3 讨论

GPR是近2年最新构建用于预测肝纤维化的血清学诊断模型[10]。目前，国内外GPR预测CHB患者肝纤维化的研究较少，其诊断效能是否优于APRI和FIB-4尚有一些争议。Lemoine et al[5]研究在西非，GPR明显优于APRI和FIB4，但法国队列研究则认为其与APRI或FIB4无显著性差异。在上海[6]和南京[8]的研究表明，GPR预测肝纤维化分期的准确性与APRI和FIB-4相近，河北[7]研究结论则认为GPR优于APRI和FIB-4，吉林长春[9]一项研究认为GPR优于APRI，而与FIB-4预测价值相近。我省暂无相关的研究报道。本研究显示，对于广东地区转氨酶正常的慢性HBV感染者，GPR可用于肝纤维化分期的诊断，GPR预测明显肝纤维化（≥F2）、进展期肝纤维化（≥F3）和肝硬化（F4）的AUC分别是 0.739、0.790和 0.824，预测价值均优于 APRI，GPR预测严重性肝纤维化（≥F3）的诊断价值高于FIB4（0.790 对 0.748，P=0.014），而 FIB4 预测显著性肝纤维化（≥F2）的诊断价值高于GPR（0.777对0.739，P=0.008），两者预测肝硬化（F4）的诊断价值无显著性差异（0.824 对 0.792，P=0.074），与上述研究有所不同。我们研究显示GPR预测肝纤维化分期的特异度较高（78.2%～89.0%），灵敏度较差（52.5%～67.0%），预测明显肝纤维化的阳性预测值接近90%，阴性预测值接近60%，而预测进展期肝纤维化和肝硬化的阴性预测值均大于80%，阳性预测值又较差（38.9%～56.3%）。我们下一步的研究将着手如何更好地改善模型诊断肝纤维化的效能。

上述研究均证实GPR可用于预测CHB患者肝纤维化及肝硬化，其他一些研究亦得到类似的结论[12]，但GPR诊断效能在不同国家和地区存在差异性，可能的解释是：1，不同国家和地区HBV感染基因型存在差异，比如西方和欧洲国家HBV以基因型A型为主，我国以B型和C型为主[13-15]，而我国亦存在地区间基因型分布的差异，C型在东北地区占绝对优势，但在东部地区，C基因型占优势，其次是B基因型[16]；2，研究人群HBeAg阳性率、HBV DNA、转氨酶水平的差异性等；3，各个纤维化分期构成比的差异，以及样本量等均可能造成结果偏倚；4，肝组织活检诊断标准的差异性等。

本研究存在一些局限性，1，这是一项单中心回顾性横断面研究，研究结果需要多中心前瞻性队列研究证实；2，各个纤维化分期构成比存在差异，肝硬化患者例数较少；3，本研究对象是血清转氨酶正常的慢性HBV感染者，未必能代表所有的CHB患者。

总之，我们的研究提示GPR可以作为一个预测HBV感染者肝纤维化的无创诊断模型，其诊断价值优于APRI，而与FIB-4比，各有优劣。无创诊断模型用于CHB肝纤维化的诊断具有良好的前景[17-19]，血清学无创诊断模型与Fibroscan联合诊断肝纤维化可能能减少肝组织活检[20]，这亦将是今后研究的方向，期待多中心大规模临床研究验证GPR预测肝纤维化的价值，为临床医务人员早期识别肝纤维化提供参考手段。