雷公藤多苷联合复方 －酮酸对糖尿病肾病肾间质纤维化及氧化应激的影响

刘 畅，李桂芳，王英南，刘晓燕，金凤表

（承德医学院附属医院内分泌科，河北 承德 067000）

糖尿病肾病（diabetes nephropathy，DN）是临床常见的糖尿病慢性全身性微血管并发症，病理变化为肾小球系膜增生、基底膜增厚、肾小管－间质纤维化，是终末期肾病的第二大致病因素，也是引起糖尿病患者死亡的主要原因[1]。DN在我国发病率为40% ～50%，多发生于5年或更长病史的糖尿病患者中，且近年来随着饮食结构的转变有逐年增高趋势，严重威胁着人们的身体健康[2]。DN常并发有糖脂代谢紊乱，治疗难度较大，临床尚无标准的治疗方案。目前，西医治疗DN主要采用控制血糖、调整血压、纠正血脂紊乱及控制蛋白尿等的综合治疗手段，虽能延缓DN进展，改善肾功能，但无法逆转这一病变，难以从根本上治愈DN[3]。雷公藤多苷是中药雷公藤的提取物，具有通络活血、祛风除湿、消肿止痛的作用，临床多用于肾小球肾炎、类风湿等疾病的治疗[4]。复方α－酮酸是含有多种氨基酸的复方制剂，能改善肾功能损伤，防止营养不良[5]。本研究中探讨了雷公藤多苷联合复方α－酮酸治疗DN的疗效及对肾间质纤维化及氧化应激的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南：2010年版》中DN的诊断标准[6]；年龄≥18岁；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：1型糖尿病；血液系统疾病、恶性肿瘤、感染性疾病；高渗透压综合征、高血糖、糖尿病酮症酸中毒等；严重心、肝、肾等功能不全；精神类疾病；妊娠期或哺乳期；继发性肾功能异常。

病例选择与分组：选择我院2014年1月至2017年5月收治的DN患者93例，按随机数字表法分为对照组（46例）和治疗组（47例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

两组患者均给予常规治疗；适当运动，但要避免过度劳累；保持良好心态；合理控制体质量；低盐、低蛋白饮食，少食油炸食物；口服降糖药或胰岛素控制血糖，使空腹血糖（FBG）＜ 7.0 mmol／L，餐后 2 h血糖 ＜10.0 mmol／L；口服肾素－血管紧张素系统抑制剂以降低尿蛋白。对照组患者给予雷公藤多苷片（远大医药黄石飞云制药有限公司，国药准字Z42021212，规格为每片10 mg）口服，每次20 mg，每日3次；治疗组患者在对照组治疗的基础上联合给予复方α－酮酸片（北京费森尤斯卡比医药有限公司，国药准字H20041442，规格为每片0.63 g）口服，每次3.78 g，每日 3次。两组均连续治疗3个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准[7]

于治疗前后，采集两组患者空腹静脉血10 mL，其中5 mL用于检测肾功能相关指标，另外5 mL以2 000 r／min的转速离心15 min，分离血清，用于检测肾间质纤维化指标和氧化应激相关指标。采用AU640型全自动生化分析仪（奥林巴斯公司）测定血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、胱抑素 C（CysC）及 24 h 尿蛋白定量。肾间质纤维化指标包括血管内皮生长因子（VEGF）、同型半胱氨酸（Hcy）、转化生长因子 － β1（TGF － β1）及肝细胞生长因子（HGF），氧化应激相关指标包括丙二醛（MDA）、晚期蛋白氧化产物（AOPP）、超氧化物歧化酶（SOD）及总抗氧化能力（T－AOC），均采用双抗夹心酶联免疫吸附（ELISA）法测定，检测试剂盒均购自上海江莱生物科技有限公司，严格按说明书操作。

显效：贫血、水肿、肾衰竭、高血压等临床症状消失，SCr水平下降30%以上，24 h尿蛋白水平下降50%以上；有效：贫血、水肿、肾衰竭、高血压等临床症状有所好转，SCr水平下降 10%～30%，24 h尿水蛋白平下降30% ～50%；无效：贫血、水肿、肾衰竭、高血压等临床症状无改善甚至加重，SCr水平下降不到10%，24 h尿蛋白水平下降不到30%。以前两者合计为总有效。

记录并比较两组患者治疗过程中胃肠道反应、肝损伤、白细胞下降、肌酐倍增等不良反应的发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件包处理数据。计数资料以率（%）表示，采用 χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，数据正态分布，方差齐性，采用 t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。治疗过程中,两组均无严重不良反应发生，对照组有肝损伤2例，白细胞下降、肌酐倍增、胃肠道反应各1例，不良反应发生率为10.87%；治疗组有胃肠道反应2例、肝损伤1例，不良反应发生率为6.38%。两组治疗过程中不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝0.595，P ＝0.440），且对症治疗后均得到缓解，不影响治疗。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%）]

3 讨论

目前，DN的发病机制尚不明确，认为可能与糖脂代谢紊乱、氧化应激、炎症和免疫损伤、血流动力学改变、遗传基因易感性、血管活性物质等多种因素有关，主要临床表现为大量持续性蛋白尿[8]。尿蛋白水平能反映DN患者肾脏的损伤程度，是预测DN进展的独立危险因素。研究表明，蛋白尿与肾小球滤过率下降有关，会加重肾小球硬化[9]。目前，临床治疗DN主要采用控制血糖水平、控制蛋白尿、改善代谢紊乱、改变生活和饮食习惯等综合治疗措施，虽能改善临床症状，延缓DN进展，但疗效欠佳。雷公藤多苷是从中药雷公藤中提取的混合苷，含有雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤红素等多种成分，具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、免疫抑制、改善蛋白尿等多种作用[10]。复方α－酮酸是含有1种羟代氨基酸钙、4种酮代氨基酸钙、5种氨基酸的复方制剂，在体内转化为氨基酸以防止营养不良，且不含有氨基氮，并不会增加尿素等物质，具有保护肾小管功能的作用[11]。

表3 两组患者肾功能相关指标比较（±s）

表3 两组患者肾功能相关指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较， P＜0.05。下表同。

SCr（ mol／L） BUN（mmol／L） CysC（mg／L） 24 h蛋白尿定量（mg）组别对照组（n＝46）治疗组（n＝47）t值P值治疗前122.75±9.34 122.08±8.41 0.364 0.358治疗后102.15±7.05 88.36±6.47 9.831 0.000治疗前7.10±0.82 7.04±0.90 0.336 0.369治疗后5.89±0.71 4.25±0.55 12.468 0.000治疗前1.23±0.13 1.21±0.16 0.661 0.255治疗后1.03±0.10 0.81±0.08 11.728 0.000治疗前118.47±10.35 117.69±9.45 0.380 0.353治疗后96.28±8.40 81.14±7.22 9.328 0.000

表4 两组患者肾间质纤维化相关指标比较（±s）

表4 两组患者肾间质纤维化相关指标比较（±s）

组别 VEGF（pg／mL） Hcy（ mol／L） TGF － 1（pg／mL） HGF（ng／dL）对照组（n＝46）治疗组（n＝47）t值P值治疗前428.35±25.10 427.96±24.34 0.076 0.470治疗后395.51±22.84 341.06±20.51 12.102 0.000治疗前29.40±3.75 29.28±3.61 0.157 0.438治疗后19.56±2.18 13.67±1.72 14.482 0.000治疗前194.83±20.61 193.77±19.50 0.255 0.400治疗后167.28±18.55 152.34±15.58 4.209 0.000治疗前146.35±17.22 147.02±18.41 0.181 0.428治疗后169.28±20.54 197.58±21.14 6.546 0.000

表5 两组患者氧化应激相关指标比较（±s）

表5 两组患者氧化应激相关指标比较（±s）

组别 MDA（ mol／L） AOPP（ mol／L） SOD（U ／L） T －AOC（U ／mL）对照组（n＝46）治疗组（n＝47）t值P值治疗前6.16±0.71 6.14±0.68 0.139 0.445治疗后5.02±0.64 3.01±0.35 18.845 0.000治疗前138.03±12.24 137.87±13.05 0.061 0.476治疗后101.25±10.88 75.12±8.45 12.951 0.000治疗前72.14±8.66 71.04±9.05 0.599 0.275治疗后88.27±10.18 102.45±11.71 6.227 0.000治疗前8.10±1.05 8.12±1.11 0.089 0.465治疗后10.97±1.26 16.58±2.14 15.363 0.000

本研究结果显示，雷公藤多苷联合复方α－酮酸治疗DN的临床疗效显著。这可能是由于雷公藤多苷联合复方α－酮酸治疗DN具有协同作用，疗效较好[12]。两组治疗后SCr，BUN，CysC及24 h尿蛋白定量水平均低于治疗前，且治疗组降低更明显（P＜0.05），提示雷公藤多苷联合复方α－酮酸能明显改善DN患者的肾功能。雷公藤多苷通过抑制肾脏中巨噬细胞的活化和浸润来下调VEGF mRNA的表达，降低炎性因子水平，抑制系膜细胞基质的增殖，从而减轻肾损伤[13]。雷公藤多苷联合复方α－酮酸能减轻肾小球机械屏障损伤，保护肾小管，从而改善患者的肾功能[14]。

本研究结果显示，两组治疗后的VEGF，Hcy，TGF－β1水平均较治疗前低，两组HGF水平均较治疗前高，且治疗组 VEGF，Hcy，TGF －β1，HGF 水平变化均优于对照组（P＜0.05），提示雷公藤多苷联合复方α－酮酸能明显抑制DN患者肾间质纤维化。VEGF刺激血管内皮细胞与细胞外基质增殖，提高血管通透性，促进新生血管的形成，与肾小球结节样病变有一定相关性[15]。Hcy是机体内半胱氨酸、蛋氨酸代谢的中间产物，其血清水平升高导致氧自由基产生，加剧氧化反应对血管内皮的损伤，导致病情恶化[16]。TGF－β1在 DN的发生、发展中有重要作用，能调节肾脏细胞的增殖和分化，促进肾小管－间质纤维化[17]。HGF通过调节细胞外基质的降解来促进肝肾等损伤组织的修复，减轻间质纤维化，发挥保护肾功能的作用[18]。雷公藤多苷联合复方α－酮酸可能会提高机体的抗纤维化能力，从而抑制肾间质纤维化。

本研究结果显示，两组治疗后MDA及AOPP水平相比治疗前均降低，SOD及T－AOC水平相比治疗前均升高，且治疗组上述指标变化均优于对照组（P＜0.05），提示雷公藤多苷联合复方α－酮酸能明显减轻DN患者氧化应激反应。MDA，AOPP，SOD，T－AOC 均是氧化应激反应的重要指标，氧化应激反应在DN的发生、发展中有重要作用。雷公藤多苷联合复方α－酮酸能提高患者机体的抗氧化能力，减轻氧化应激反应对机体的损伤[19]。另外，本研究结果提示，雷公藤多苷联合复方α－酮酸治疗DN安全性较好。

综上所述，雷公藤多苷联合复方α－酮酸治疗DN的临床疗效显著，能改善肾功能，抑制肾间质纤维化，减轻氧化应激反应，且安全性较好，值得临床推广。