药物合成反应教学探讨与改革

赵云辉，刘立华，周智华，刘 雄

(1.湖南科技大学 化学化工学院,湖南 湘潭 411201;2湖南科技大学化工与材料国家级实验教学示范中心，湖南 湘潭 411201)

制药工程是本世纪初新兴的本科专业，培养能在医药、精细化工和生物化工等部门从事药品开发、合成、生产工艺、应用研究和经营管理等方面的专门型人才。药物合成是制药工程专业的专业主干课之一，同时具有很强的理论性和实践性。它是以整体药物或主要中间体为目标, 以合成路线设计的原理、方法及技巧的介绍为起点，在阐述药物分子骨架的构建和官能团相互转换的基础上, 深入探讨有关药物合成的反应机理、反应条件、影响因素及其应用的一门科学。笔者根据该课程教学过程中存在的问题和自身的教学经验，对药物合成反应的教学安排、教学内容、教学方法以及实验教学等进行初步探讨。

1 现存的问题

1.1 学生基础有机化学知识欠缺

众所周知，现代西药的主体为有机化合物，基础有机化学是药物合成反应与药物化学的基础课程，药物合成反应中的七章单元反应都是建立在基础有机化学的基础之上，但现在制药工程专业对该门课程的教学时间安排过少，大部分的课时都安排在80课时左右，一个学期学完。内容多，课时少，进度快，导致学生消化不了，知识掌握不牢。学生如果对有机化学的基础知识掌握不够，将很难学好药物合成反应课程。其次，基础有机化学的任课教师一般不由本系教师担任，教学过程中可能出现"头重脚轻"、重难点把握不准的现象，导致有机化学的知识点与药物合成反应教学的知识点不匹配，增加教学难度。

1.2 实验课时偏少，缺乏对理论知识的实践感知

由于新修订的本科生培养方案对学生总学分的削减，公共课程的增加，致使专业课程学时大幅度较少，首当其冲的就是缩减实验课时。现在的基础有机化学实验课，学生能动手操作的实验就只有5～6个，很难通过实验来帮助消化理论知识。专业实验课中，药物合成的实验比例相对较大，但由于涉及到药物分析、药物制剂、药物提取等其它类别实验，能让学生实际动手操作的药物合成实验次数与时间也是有限的。学生缺乏第一手实践感知，对于接受理论性很强的药物合成知识具有一定难度。

2 合理统筹教学安排

前面提到药物合成反应与基础有机化学有着非常密切关系，切确的说应该是基础有机化学的升级版。调研兄弟院校的教学安排与参考本校该课程的前任老教师的经验，制药工程专业的药物合成反应与基础有机化学应由同一教师任教。原因有三：一是同一教师能根据药物合成反应的教学内容，合理调节有机化学的教学安排，轻重突出，不会导致虎头蛇尾以及基础有机化学知识欠缺的现象发生。二是同一教师任教，清楚基础有机化学已学知识点，可以对药物合成反应的教学提供依据和指导，教师能根据自身经验分配教学时间，调整重难点教学环节，不至于看到学生的"一脸茫然"而无从下手。三是经过基础有机化学的教学，对所教班级同学的有机化学基础知识的掌握有基本的了解，能根据班级情况制定相应的教学方法与措施，做到"因材施教"，有的放矢。

3 优化更新教学内容

《药物合成反应》(闻韧主编、化学工业出版社第三版)七大单元反应能够满足药物合成所需要的绝大部分知识点，且大部分知识在基础有机化学课程中已经学过，这就要求本门课程的教师不能按照单元反应照本宣科，而是需要对反应机理进行重点讲解，使学生认识反应的本质, 做到灵活运用。对共性反应首先归纳总结，再对个案进行点评与区分，做到总体把握而又不失小节。每个反应单元留出两个课时为同学们进行药物实例讲解，以案例的形式将单元反应应用到实际药物合成中，辅以原始参考文献，给同学们一种直观贴身的感受。

另外，虽然本教材涵盖了药物合成中大部分合成反应知识，但是一些新的药物合成反应、先进的合成技术和方法的介绍显得比较欠缺，比如不对称催化反应、金属催化的偶联反应、碳氢活化反应等，因此，教师需要将比较先进的科学前沿成果引进课堂，让学生能够在以后的科研与实际工作中开阔思路。

3.1 有机小分子催化不对称合成是药物合成的“新武器”

现代西药以天然产物提取物或现代合成药为主，几乎所有的天然或半合成药物均具有光学活性，而在现代合成药物中，有一半以上为手性药物。由于人体是一个手性环境，手性药物进入以后存在立体选择性，进而导致对映体具有不同的药理和药效作用，甚至是截然相反的药理作用，很典型的例子就是沙利度胺事件。在教学内容增加有机小分子不对称催化内容，因为不对称催化是近20年来迅猛发展得一个研究领域，其不使用金属离子且引入手性这一独特优势，在手性药物与手性中间体的合成中具有广泛的用途。课堂中让同学们再次回忆起手性的概念，意识到手性的重要科研意义与临床应用价值，对有机小分子催化的各种反应有一定的了解，对参与反应的机理有一定的认识，并接触到各种不对称合成的方法与试剂。

3.2 金属有机催化反应是构建新碳碳键的“杀手锏”

过渡金属催化的有机偶联反应是一种非常有效构建碳碳双键的方法，广泛的应用于药物分子与医药中间体的合成，金属有机化学知识在我们的基础有机化学中没有介绍，药物合成反应中也没有涉及，但这类反应确实非常有用而且应用广泛。因此，在该门课程中需要增加过渡金属催化的偶联反应内容，包括最基本的几种反应如Heck反应、四大偶联反应等，掌握基本反应类型，了解反应机理，熟悉并运用该类反应合成药物分子。

3.3 碳氢活化将成药物合成反应的“新贵”

碳氢活化是近年来发展起来形成新的碳碳单键的一种非常有效的方法，打破了传统的亲核反应必须要有亲核试剂与亲电试剂的同时存在的惯例，而且一部分试剂必须得先转化为卤代物，过程繁琐。碳氢活化反应通过钯、铜等金属试剂可以将两个碳氢化合物直接进行偶联，特别适合于杂环化合物。教师阅读最新综述论文，将该领域的研究成果简要的介绍给同学们，科普一下反应机理，并举相关实际应用例子，让同学们紧跟科学前沿，感受科研的魅力。

4 科学设计实践教学

药物合成反应是一门实践性很强的课程，有些知识必须通过实际动手操作才能得到深入理解和掌握。在新一轮的本科教学"审核评估"中，制药工程专业的有机化学基础实验由原来的45课时压缩到30课时，导致一些有机合成的基本操作与技巧在基础实验上得不到训练，影响后续专业实验开展。因此，在实践教学过程中，教学系努力让学生做到“提前进科研实验室感知”、“严格把关专业实验”、“生产实习再提升”三步曲，保障该门课程的教学质量。

首先尽早鼓励学生参与教师科研。积极引导、鼓励大一大二学生联系科研老师，跟着研究生开展研究，形成"研-本结对"，在研究生的熏陶下，本科生对有机相关理论知识形成印象，再自主的操作实验并进行后处理，在享受“劳动成果”的同时加深对理论知识的理解与消化。学生有了一定的理论基础和实际操作经验后，学习药物合成反应理论知识，将会变得相对轻松。

其次严把专业实验关。专业实验开展过程中，首先把目标分子的结构式发给学生，让学生以两人为一组，以小组为单位查阅相关文献资料，自己设计合成路线，对所需要的试剂价格、物理化学性质、安全性能、实验室仪器的可靠性等全方位综合评价，拟出初步实验方案，再与老师进行探讨，确定最优方案。这样让同学们对实验过程有一个基本的认识，知道什么阶段该干什么事情。两人一组，能保证每人都能参与实验，相互合作，共同提高实验技能与升华理论知识。每组的人如果多了，一部分同学就成了旁观者，也有少部分同学更乐意坐享其成，导致教学效果打折扣。

最后努力做到生产实习再提升。制药工程专业培养方案设置生产实习环节，鼓励学生对原药和医药中间体的生产有一个直观的认识，同时进一步消化药物合成反应知识，我们鼓励学生去医药中间体公司参加生产实习，参与中间体的生产工艺优化，跟着师傅们实践，熟悉反应路线，动手操作反应并后处理，分析实验结果，总结经验教训，在多次的生产实践中，不断消化理论知识，提升实践技能，达到理论与实践融为一体的效果。

5 教学手段多样化

药物合成反应涉及多种反应机理、试剂、条件和人名反应等内容，有点抽象和枯燥，因此需要采用多手段教学方法，吸引学生的注意，提高教学效果。

(1)善于归纳总结，对比分析。药物合成反应内容覆盖面广，基本理论部分按照卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、重拍反应、氧化反应、还原反应等章节授课，这是一种非常系统的编排方法，但有些相似知识点无论教材如何编排，均不能很好的归纳到一块，这就需要教师根据教学内容对相关知识点进行对比分析、归纳总结，帮助同学们理清思路，消除困惑。很多试剂具有多种功能，比如三异丙基氧铝既可催化氧化反应，也能促进还原反应：在丙酮过量参与下把醇氧化成酮，而在异丙醇的条件下则将酮还原成醇(图1)。

图1 三异丙基氧铝催化的氧化还原反应

(2)以故事带学习。以社会热点事件引起同学们的兴趣，让他们沉浸在老师的故事中学习，寓教于乐，寓学于趣。比如，在讲药物合成分析与亲核取代反应时，均可以"格列卫"为例，让大家想起一部电影《我不是药神》或是几年前闹得沸沸扬扬的"陆勇案"，因为"格列卫"就是其中的主角，与大家一起来分析它的合成路线，这样同学们的兴趣就调动起来了。这个分子的合成涉及到两种类型的亲核取代反应：酰化反应与烃化反应，并且在一个分子中含有两个不同活性的亲核位点。对氯甲基苯甲酰氯中，因为酰氯的活性远远大于苄氯，因此第一步亲核取代反应优先发生在羰基碳上形成酰胺，然后第二步通过哌嗪进攻苄基碳，完成两步亲核取代反应(图2)。通过这个例子可以讲解多个知识点，而且贴近实际，同学们容易接受。

图2 格列卫的合成分析

(3)新老教学媒体有机结合。多媒体教学方式的出现具有划时代的意义，极大方便了教学，教师不再需要去整版书写化学方程式，有效的精力与思维都可以放到讲解上。然而新的问题同时出现了，由于教师讲解速度加快，学生笔记跟不上，笔记跟上了思维跟不上，故而教学效果不一定有多大提高。这就需要教师们机智地同时采用PPT与黑板教学，对于较浅显的知识点，可以通过PPT给同学展示，重点难点如反应机理则需要教师一步步演示给同学们，使他们无论在笔记还是讲解上都能与老师同步，学习效果更佳。

总之，药物合成反应是制药工程专业学生的核心课程，对于学生毕业后无论是直接工作还是继续深造，均具有非常重要的作用。这就要求教学院系制定合理教学要求，保证知识体系的连贯性，加强实践教学，紧密结合理论与实际教学，增强理论知识对实验的指导能力，同时通过实验加深对理论知识的消化吸收。建立多元教学方法，适时引进行业前沿知识优化教学内容，培养具有创新精神、实干能力的制药工程专业型人才。