N-乙酰半胱氨酸联合小剂量阿奇霉素治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期气道黏液高分泌的效果

李发根 陈贤翔

1．福建省南平市第九二医院呼吸科，福建南平 353000；2．福建省南平市第九二医院病理科，福建南平 353000

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为临床常见的高发性、慢性呼吸道疾病，其发生、发展、临床结局与气道黏液高分泌存在相关性，为危害COPD患者生存质量及肺功能的主要因素之一[1-2]。因此，在COPD稳定期及时给予患者有效治疗，对气道黏液高分泌进行控制，能缓解病情，提高患者生存质量。N-乙酰半胱氨酸作为临床常用的黏液溶解剂，存在较强的溶解黏液作用，能将气道黏性分泌物快速溶解、液化，促使患者的痰液粘稠度降低，利于患者咳痰[3-4]。阿奇霉素作为常用抗生素，具有抑制炎症反应、抗菌及调节免疫功能等作用，能抑制黏蛋白的释放[5]。本研究对N-乙酰半胱氨酸联合小剂量阿奇霉素治疗COPD稳定期气道黏液高分泌的效果进行分析，旨在为临床治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月～2017年10月在我院接受诊治的84例COPD稳定期患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组与干预组，两组各42例。对照组中男 23例，女 19例；年龄 46～78岁，平均（60.3±6.8）岁；病程 2～17 年，平均（8.3±2.3）年。 干预组中男25 例，女 17 例；年龄 48～80 岁，平均（60.7±6.9）岁；病程2～16年，平均（8.2±2.6）年。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已经医院医学伦理委员会审核批准。所有患者对本研究知情，并签署同意书。纳入标准：①入选对象均经临床检查确诊；②既往无药物过敏史；③研究前2周内未接受其他药物及其他治疗；④研究前4周内未发生急性发作。排除标准：①有严重心、肝、肾功能不全者；②有阻塞性通气功能障碍、恶性肿瘤者。

1.2 方法

对照组患者接受常规治疗，包括吸氧及营养支持、抗炎、戒烟戒酒等，给予患者0.2 g氨茶碱缓释片（亚宝药业集团股份有限公司，国药准字H20094197），2次/d；同时依据患者的具体情况给予100～200 mg的沙丁胺醇（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H20153141）吸入治疗，8～12次/d，持续治疗4个月。干预组在对照组治疗基础上加服N-乙酰半胱氨酸（海南赞邦制药有限公司，国药准字 H20080326）治疗，0.6 g/次，2 次/d。阿奇霉素[国药集团致君（深圳）坪山制药有限公司，国药准字 H20123077]口服治疗，0.25 g/次，1 次/d，用药3 d后停药4 d再开始服药，持续治疗6个月。

1.3 观察指标

观察并比较两组患者治疗前后肺功能、活动耐力及血清炎性因子的变化情况。①肺功能包括第1s用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC 等指标，于治疗前后接受肺功能检测仪测定。②活动耐力：选择6 min步行距离（6-MWD）判定患者治疗前后的活动耐力情况[6]，即告知患者于6 min内未引起显著气促情况下，尽量行走的最长距离，后休息10 min再次行走1次，取2次行走距离的平均值。③血清炎性因子包括中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）等指标，于治疗前后的早晨空腹状态下抽取静脉血，应用酶联免疫吸附法检测血清炎性因子，所有操作均严格根据说明书执行。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS 20.0分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用 t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肺功能的比较

治疗前，两组患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）；治疗后，两组患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表 1）。

表1 两组患者治疗前后肺功能的比较（±s）

表1 两组患者治疗前后肺功能的比较（±s）

与同组治疗前比较，aP＞0.05

组别 FEV1（%）治疗前 治疗后FVC（V/L）治疗前 治疗后FEV1/FVC（%）治疗前 治疗后对照组（n=42）干预组（n=42）值 P值57.8±3.5 57.5±3.4 0.398 0.691 56.4±4.2a 57.0±4.6a 0.624 0.534 1.8±0.5 1.8±0.3 0.000 1.000 1.9±0.8a 1.9±0.7a 0.000 1.000 51.5±7.9 51.3±8.6 0.111 0.912 50.8±9.4a 53.2±10.8a 1.086 0.281 t

2.2 两组患者治疗前后6-MWD的比较

两组患者治疗后的6-MWD长于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；干预组治疗后的6-MWD值长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 2）。

表2 两组患者治疗前后6-MWD的比较（m，±s）

表2 两组患者治疗前后6-MWD的比较（m，±s）

组别 治疗前 治疗后 t值 P值对照组（n=42）干预组（n=42）55.879 107.766 0.000 0.000 t值 P值281.4±2.5 282.1±2.8 1.209 0.230 312.5±2.6 340.3±2.1 53.907 0.000

2.3 两组患者治疗前后血清炎性因子水平的比较

两组患者治疗后的血清炎性因子NE、IL-8、IL-10水平低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；干预组治疗后的血清炎性因子NE、IL-8、IL-10水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表 3）。

表3 两组患者治疗前后血清炎性因子水平的比较（ng/L，±s）

表3 两组患者治疗前后血清炎性因子水平的比较（ng/L，±s）

与同组治疗前比较，bP＜0.05

组别 NE治疗前 治疗后IL-8治疗前 治疗后IL-10治疗前 治疗后对照组（n=42）干预组（n=42）t值P值16.3±8.0 16.4±8.5 0.056 0.956 12.6±6.3b 9.5±6.2b 2.273 0.026 2.1±0.3 2.2±0.4 1.296 0.199 1.4±0.2b 0.9±0.1b 14.491 0.000 3.7±0.8 3.9±0.9 1.076 0.285 2.5±0.6b 1.4±0.5b 9.128 0.000

3 讨论

气道黏液高分泌作为COPD常见的临床症状，亦为影响病情发展的主要危险因素之一。因此，对COPD患者稳定期的气道黏液高分泌情况进行积极控制是医学研究的重点。研究显示[7-8]，炎症反应产生的刺激与气道黏液分泌存在相关性，相关有害物质对气道造成刺激，能增加IL-8及IL-10等炎症因子的表达，IL-8及IL-10能导致气道炎症加剧。NE作为促黏液分泌因子，主要由中性粒细胞产生，存在强效促黏液分泌作用，在血清中的表达水平能反映气道黏液分泌情况，故检测炎症因子水平的变化能够判定气道黏液高分泌、病情控制效果[9]。

大环内脂类抗生素在抗感染、调节免疫方面存在独特作用，是目前临床医学防治COPD患者炎症气道重塑的关键。阿奇霉素作为临床抗感染治疗的常用药物，是半合成性广谱大环内酯类抗生素，能阻断炎症因子的激活，加上自身生物学效应，能抑制COPD病情的发展[10-11]。研究显示，阿奇霉素能抑制NF-κB的表达，而NF-κB存在多向调节作用，其主要使上游启动因子参与COPD患者气道炎症的多个相关环节。炎症反应出现及炎症介质的释放能将NF-κB激活，并在激活NF-κB后能进一步增加IL-8、IL-10等炎症因子的产生。给予患者阿奇霉素治疗能改善NF-κB通路对气道炎症的促进，获得控制、减少气道黏液高分泌的效果[12-13]。N-乙酰半胱氨酸作为典型的抗氧化剂，存在直接和间接性抗氧化作用，其直接作用为经巯基、羟自由基、次氯酸、过氧化氢的相互作用，将氧自由基清除；间接作用表现为经补充还原性谷胱甘肽的前体—半胱氨酸，不断为还原性谷胱甘肽的合成提供底物，进而促使肺组织内还原性谷胱甘肽的表达增加，获得抗氧化作用[14]。同时，N-乙酰半胱氨酸存在化痰作用，能对痰液进行稀释，促进痰液排除，预防气道痰栓形成，进而改善患者的肺通气功能，保持COPD患者的气道通畅[15]。本研究结果显示，治疗后两组患者的肺功能比较，差异无统计学意义（P＜0.05），干预组患者的活动耐力、血清炎症反应改善效果均优于对照组，提示N-乙酰半胱氨酸联合小剂量阿奇霉素治疗COPD稳定期能提高患者的活动耐力，减轻炎症反应，减少气道黏液的分泌，延缓患者的肺功能减退。由于本研究观察时间较短，未对患者用药安全性及远期疗效进行分析，后面可开展深入研究，增加研究结果可靠性。

综上所述，COPD稳定期患者应用N-乙酰半胱氨酸联合小剂量阿奇霉素治疗的效果显著，利于提高患者活动耐力，调节血清炎性因子的表达，进而减轻炎症反应，减少气道黏液分泌，延缓患者的肺功能减退，值得临床推广。