阿托伐他汀钙对Ⅲ～Ⅴ期糖尿病肾病患者非依赖降脂的肾保护作用

赵品勇，周 进，姚 兰

0 引言

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)的发病机制比较复杂，主要包括糖代谢异常、肾脏血流动力学改变、氧化应激、细胞因子作用及遗传因素等。严格控制血糖及血压水平、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(ARB)的应用、改善肾脏微循环、保护肾功能等方法并不能完全阻止DN的进一步发展[1]。有报道，微炎症状态与DN患者的肾损伤及肾功能减退、疾病发生发展有着密切关系[2]。

随着研究的深入，他汀类药物的非依赖降脂多效性(减轻炎症、减少应激、修饰免疫应答、改善血管内皮功能及抑制血小板聚集等)受到关注[3]，但是，目前关于他汀类药物改善DN患者微炎症状态方面的研究报道甚少。本研究探讨阿托伐他汀钙通过非依赖降脂(改善微炎症状态)对Ⅲ～Ⅴ期DN患者肾功能的保护作用及安全性，以期为临床实践提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以我院内分泌科及肾内科2014年1月至2017年2月收治的164例Ⅲ～Ⅴ期DN患者为研究对象，男95例，女69例，年龄35～70岁，平均年龄(50.22±7.46)岁，BMI(24.78±2.19) kg/m2。纳入标准：①所有患者均符合Ⅲ～Ⅴ期DN的临床诊断标准；②有较长糖尿病病史。病例排除标准：①合并高血压、心力衰竭、恶性肿瘤、感染者；②其他肾脏疾病、糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷者；③因其他原因出现蛋白尿者；④肝功能不全者；⑤近期使用过降脂药物或具有肾毒性药物者。

按照随机数字法将164例Ⅲ～Ⅴ期DN患者分为2组，对照组80例，研究组84例，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法 对照组患者采用DN的常规治疗方案：低盐、低脂、低蛋白、糖尿病饮食、适当运动、改善循环、保护肾功能及对症治疗，血压控制在110～135/70～85 mmHg，空腹血糖控制在4.4～7.5 mmol/L。研究组患者在常规治疗的基础上加用阿托伐他汀钙(北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H20093819，20 mg/片)，20 mg/d，每晚睡前顿服，可以根据治疗情况调整阿托伐他汀钙用量，最大剂量不可超过40 mg/d。

1.3 观察指标 比较两组治疗前与治疗4、16周后的CHOL、TG、HDL-C、LDL-C、CRP、BUN、Scr、24 h尿蛋白定量；分析两组患者CRP与Scr、BUN、24 h尿蛋白定量的相关性；观察治疗过程中的不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组血脂水平、肾功能指标及CRP的比较 治疗后，两组患者CHOL、TG、LDL-C呈下降趋势，HDL-C水平呈上升趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。治疗4周后，对照组的BUN、Scr、24 h尿蛋白定量、CRP水平均略有下降，但与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；研究组的BUN、Scr、24 h尿蛋白定量、CRP水平明显下降(P<0.05)，且研究组指标低于对照组(P<0.05)。治疗16周后，两组BUN、Scr、24 h尿蛋白定量、CRP水平均明显下降(P<0.05)；研究组上述指标低于治疗4周后及对照组(P<0.05)。见表2。

2.2 CRP与Scr、BUN、24 h尿蛋白定量的Logistic回归分析 研究组Scr、BUN、24 h尿蛋白定量共3个因素对于CRP的回归模型显示，χ2=907.928(P<0.05)，说明研究组的Scr、BUN、24 h尿蛋白定量与CRP均存在显著性正相关；对照组Scr、BUN、24 h尿蛋白定量共3个因素对于CRP的回归模型显示，χ2=415.776(P>0.05)，说明对照组Scr、BUN、24 h尿蛋白定量与CRP不存在明显相关性。见表3、表4。

2.3 不良反应 对照组发生干咳3例；研究组发生恶心2例、转氨酶增高3例；两组均没有因发生严重不良反应而退出研究的病例。两组的不良反应例数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

血脂异常为DN的常见并发症，但是需要注意的是，在DN患者体内普遍存在炎症反应，虽然没有明显的感染症状，但是可能存在以低水平炎性细胞因子及炎性蛋白轻度升高为特征的慢性持续性炎症状态，其实质为免疫性炎症[4-5]。研究表明，炎症在糖尿病血管病变中起促进作用，因此，可以认为DN患者体内的微炎症状态影响DN的发生发展，还能够导致DN的微血管并发症[5]。由于微炎症状态没有明显的临床症状，所以其诊断主要依靠升高的炎性蛋白或炎性细胞因子。CRP是公认的最敏感的炎症急性时相蛋白，是临床上最有意义的炎症标志物。当CRP水平超过8 mg/L，而没有超过10～15 mg/L时，可以判定为微炎症状态[6]。

本研究中，治疗前，对照组与研究组的CRP水平分别为(13.26±1.42)、(13.30±1.68) mg/L，说明Ⅲ～Ⅴ期DN患者的CRP水平升高，处于微炎症状态下。结果显示，对照组的CRP与Scr、BUN、24 h尿蛋白定量的相关性不明显，研究组的CRP与Scr、BUN、24 h尿蛋白定量呈高度正相关，说明CRP水平与DN疾病的严重程度有关，CRP会随着疾病的进展而升高，微炎症状态会随着疾病进展而加重，进一步说明了炎症在DN的发生发展中起着重要作用。

阿托伐他汀钙是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，除具有高效的调脂作用外，还具有抗炎、抗氧化、减少应激、改善内皮功能、修饰免疫应答、抑制血小板聚集、调节干细胞功能等非依赖降脂多效性[7-11]。本研究中，通过不同方案治疗后，对照组与观察组患者的肾功能及CRP水平均得到明显改善，且研究组患者的改善程度更为显著，说明阿托伐他汀钙对Ⅲ～Ⅴ期DN患者是比较有利的，起到了明显的抗炎、保护肾功能及降低尿蛋白的作用。研究组患者在治疗期间血脂水平下降不明显，但CRP水平在治疗4～16周后仍继续下降，且BUN、Scr及24 h尿蛋白定量也在继续降低，说明阿托伐他汀钙的抗炎作用不只是依赖于改善异常血脂水平所引起的炎症反应，更重要的是其可以通过改善DN患者本身存在的微炎症状态来发挥作用。结果表明，阿托伐他汀钙对Ⅲ～Ⅴ期DN患者肾功能的保护作用可以依赖其调脂作用产生，还可以通过其非依赖降脂(改善微炎症状态)来产生，但其具体机制还有待进一步研究。

表2 两组血脂指标、肾功能指标及CRP比较

注：*与治疗前比较，P<0.05；#与治疗4周后比较，P<0.05；▲与对照组比较，P<0.05

表3 CRP与Scr、BUN、24 h尿蛋白定量的Logistic回归分析

表4 CRP与Scr、BUN、24 h尿蛋白定量的相关性

综上所述，阿托伐他汀钙对于Ⅲ～Ⅴ期DN患者具有明显的抗炎、调节血脂、保护肾功能及降低尿蛋白的作用，且安全性高，其肾功能保护作用可以通过非依赖降脂(改善微炎症状态)来产生。