还原型谷胱甘肽对顺铂化疗方案治疗非小细胞肺癌的肾毒性损伤影响

井洪家，熊胜春，吴 静，王玉慧，马建欣，刘建伟

0 引言

肺癌是呼吸系统最常见的恶性肿瘤，近年来，其全球发病率和死亡率均呈现明显升高之势，高居所有恶性肿瘤的首位。肺癌病因及发病机制迄今仍无定论，其发病涉及多种因素，包括吸烟、职业暴露、环境污染、结核、肺部慢性炎症及遗传易感性等，其中长期吸烟是最重要的高危因素[1]。肺癌根据病理学类型可分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，其中NSCLC约占80.0%～85.0%[2]。NSCLC早期症状常无特异性，易被忽视，80.0%以上患者就诊时已发展为中晚期，出现远处转移或是周围重要脏器侵犯，失去手术切除指征，以放化疗综合治疗手段为其首选。化疗是目前晚期NSCLC的重要治疗手段，研究证实，以顺铂为主的化疗方案对控制晚期NSCLC病情，延长其生存期，具有重要的临床意义。但化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，不可避免会损害机体正常细胞组织，引起诸多化疗毒副反应，包括胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害[3]，其中肝肾功能损害极大地限制了其用药剂量，因此，如何在保证顺铂等化疗药物有效剂量的同时，减轻或预防肝肾功能毒性，一直是临床重点研究的课题。还原型谷胱甘肽是谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而成的三肽物质，含有巯基，在机体各器官内分布广泛，具有多种生物学功能，常被用于防治化疗药物、结核药物等，酒精、放疗等因素所致的组织细胞损伤，具有肝肾功能保护作用[4]。有报道，还原型谷胱甘肽能在不影响顺铂肿瘤细胞毒活性情况下，减轻其所致的肝肾毒性[5]。但目前国内相关报道较少，缺乏足量临床经验，因此，本研究笔者就此课题展开报道，旨在为临床提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象选取我院2016年2月至2017年6月收治的晚期NSCLC患者104例，纳入标准[6]：①均符合临床NSCLC诊断标准，且TNM分期均为ⅢB、Ⅳ期；②参考RESIST标准，至少存在1个可测量病灶；③均接受以顺铂为主的化疗方案，且无相关禁忌证；④预计生存期均>3个月、KPS评分均>60分；⑤不合并严重的心脑血管、肝肾等器官组织疾病；⑥均自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①合并骨髓造血功能严重障碍者；②近1个月内合并外科手术、外伤史或接受其他肿瘤治疗方案；③伴有中枢神经系统转移或重要血管侵犯者；④合并血液系统、内分泌系统或免疫系统严重疾病者；⑤合并其他类型恶性肿瘤。采用随机数字法将其分为对照组和观察组，每组52例。两组患者的性别比例、年龄、TNM分期及病理类型等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2 方法 所有患者均给予一线NP或GP化疗方案治疗，包括静脉滴注NVB，剂量：30 mg/m2、或Gemcitabine，1 000 mg/m2，均为第1、8天；静脉滴注DDP，剂量：35 mg/m2，第1～3天，每周期进行3周，所有患者均重复治疗4个周期。观察组患者在行NP或GP化疗方案前，予以静脉滴注还原型谷胱甘肽(上海复旦复华药业有限公司，H20060450，0.9 g)治疗，将1 800 mg还原型谷胱甘肽与250 ml 5.0%葡萄糖溶液混合后，静脉滴注给药，1次/d，第1～5天。

1.3 观察指标 ①比较两组患者的近期化疗总有效率；②比较两组患者化疗前后的丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、间接胆红素(IBIL)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)及γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)等肝功能指标水平；③比较两组患者化疗前后的血尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、尿酸(UA)、尿蛋白、血β2-微球蛋白(β2-MG)、尿β2-MG、胱抑素C(CysC)、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)、血钾(K+)、血钠(Na+)、血氯(Cl-)及血镁(Mg2+)等肾功能指标水平。

1.4 疗效标准 参考《实体瘤的疗效评价标准》进行疗效评价[7]。①完全缓解(CR)：经治疗后所有目标病灶完全消失，且至少维持4周以上；②部分缓解(PR)：所有可测量病灶最大直径之和缩小>30.0%，且无新病灶出现至少维持4周；③疾病稳定(SD)：未达到CR和PD标准，且无新病灶出现至少维持6～8周；④疾病进展(PD)：所有可测量目标病灶最大直径至少增加>20.0%，并且出现新的病灶。总有效(RR)率=(CR率+PR率)×100.0%。

2 结果

2.1 两组患者近期化疗总有效率比较 观察组患者的RR高于对照组(36.54% vs.19.23%，χ2=3.87，P=0.04)，见表2。

2.2 两组患者化疗前后肝功能指标水平比较 化疗前，两组患者的ALT、AST、ALP、IBIL、TBIL、DBIL、r-GT水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；化疗后，对照组的ALT、AST、ALP水平升高(P<0.01)，而观察组化疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组的ALT、AST、ALP水平低于对照组(P<0.01)，见表3。

表1 两组患者一般资料比较(例)

2.3 两组患者化疗前后肾功能指标水平比较 化疗前，两组患者的BUN、Scr、UA、尿蛋白、血β2-MG、尿β2-MG、CysC、NGAL、血K+、血Na+、血Cl-、血Mg2+水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；化疗后，观察组患者的上述肾功能指标与化疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，对照组的BUN、Scr、尿β2-MG、CysC、NGAL水平升高(P<0.01)，血Mg2+水平降低(P<0.01)，观察组的BUN、Scr、尿β2-MG、CysC、NGAL水平低于对照组(P<0.01)，血Mg2+水平高于对照组(P<0.01)，见表4。

3 讨论

NSCLC是临床发病率最高的恶性肿瘤，因早期症状无特异性，多数患者就诊时病情已发展至中晚期，失去根治性手术指征，具有极高的致死率。晚期NSCLC患者自然生存期不足8个月，对患者生命安全构成极大威胁。目前，临床对于无根治性手术指征的晚期NSCLC患者，化疗是其首选治疗方案，其中，以新药联合铂类的第3代化疗方案，已成为晚期NSCLC的标准化疗方案，其在延长患者生存期、提高生活质量等方面的优势，基本已得到国内外专家共识[8]。但顺铂作为一种非周期特异性剂量依赖性化疗药物，其化疗疗效与剂量呈明显正相关。虽然顺铂具有抗癌谱广、强度高、可联合多种抗癌药物且无交叉耐药等优势，是NSCLC等恶性肿瘤常用的联合化疗药物，但大剂量顺铂会损害机体正常组织器官功能，诱发胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害等多种毒副反应[9]，甚至可造成多器官功能损害、衰竭，极大地制约其应用剂量、频率及强度，甚至部分患者因难以耐受中断治疗，使其控制肿瘤进展、转移及复发效果大受影响，远期疗效普遍欠满意。肾毒性是限制顺铂应用的最重要因素，药理学研究表明，顺铂进入机体后由肾小球过滤，并由肾小管重吸收和分泌，其在近端肾小管上皮细胞浆中浓度较高，达血浆中的5倍以上[10]，易损害肾脏细胞。其中大量活性氧生成，破坏线粒体抗氧化防御系统，使谷胱甘肽(GSH)降低、氧化型谷胱甘肽(GSSG)升高，导致线粒体脂质损伤和蛋白氧化，损害线粒体功能是其主要损害机制。同时，基础及临床研究均证实，顺铂还存在一定肝脏毒性，导致肝脏抗氧化功能减退，大量氧自由基生成，加快肝脏内谷胱甘肽消耗，同时，其与蛋白质、脂质及核酸等大分子物质结合，引起肝脏脂质过氧化损伤，但其具体机制仍需进一步研究。

表2 两组患者的近期化疗总有效率比较(例，%)

表3 两组患者肝功能指标水平比较

注：*与化疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

表4 两组患者肾功能指标水平比较

注：*与化疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

还原型谷胱甘肽是广泛分布于哺乳动物体内的低分子多肽物质，是谷胱甘肽的活性状态，巯基是其主要功能基团，具有抗氧化、整合解毒等多种作用，可促进体内氧自由基清除，能避免活性氧和氧自由基产生过氧化脂质，避免正常器官组织脂质过氧化损伤，并能促进细胞内蛋白质合成，有良好的细胞保护作用[11-12]。同时，疏基与铅、汞、碘乙酸等毒素、酒精等结合，起到整合解毒作用，促进体内有毒物质转化及排泄，并能减轻放疗等所致的组织细胞损伤。研究证实，当肝脏受到化疗药物等毒性损害时，可诱导超氧离子、过氧化物等氧自由基大量生成，引起肝脏脂质过氧化损伤，同时，导致肝脏内谷胱甘肽消耗加快及合成受抑，形成肝脏损伤恶性循环[13]。目前研究显示，化疗期间给予患者外源性还原型谷胱甘肽，有效弥补了化疗患者内源性谷胱甘肽不足，其活性疏基在酶催化作用下，直接与肝脏内自由基结合，促进氧自由基清除，减轻肝脏过氧化损伤。此外，其与化疗药物代谢产物相结合，起到整合解毒作用，提高肝细胞抗氧化损伤能力，最终增强肝脏代谢活性及保护肝细胞。既往研究证实，肾脏对各种化学药物及毒物毒性的抵抗作用，与其利用谷胱甘肽的能力明显相关，提示谷胱甘肽能增强肾脏抗毒作用。研究显示，还原型谷胱甘肽联合顺铂治疗恶性肿瘤，能在不影响顺铂对癌细胞毒性情况下，减轻顺铂所致的肝肾功能损伤。熊金蓉等[14]研究显示，还原型谷胱甘肽联合紫杉醇与顺铂治疗NSCLC、鼻咽癌、食管癌等恶性肿瘤，不仅能减轻其神经毒性和肝功能损害，还不影响患者化疗疗效。Darwish等[15]研究显示，还原型谷胱甘肽联合顺铂(90 mg/m2)治疗晚期NSCLC，给药后24 h，经肾脏排泄量明显低于标准化疗治疗者，且未出现明显的神经、肾脏毒性，提示其能减轻顺铂所致的肾毒性，但目前国内相关报道较少。本研究结果显示，治疗后，观察组患者各项肝肾功能指标较治疗前均无明显变化，同时血清ALT、AST、ALP水平及BUN、Scr、尿β2-MG、CysC、NGAL水平均低于对照组，而血Mg2+水平高于对照组，提示还原型谷胱甘肽能有效预防顺铂所致的肝肾损害，可作为顺铂化疗前肝肾保护性用药方案。同时，观察组的化疗总有效率高于对照组，考虑其原因可能与该治疗方案能减轻肝肾损害、提高患者化疗药物耐受性有关[16]，但具体机制仍有待研究。