超低频经颅磁刺激联合康复训练对孤独症谱系障碍儿童的疗效

窦云龙，张莹莹，雍曾花，蔡丹丹，朱恒娟，袁宝强

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)简称孤独症，与自闭症同义，是一种发病于婴幼儿时期的神经发育性疾病，以社会交往障碍、沟通交流障碍、活动内容和兴趣的局限及刻板重复的行为方式为基本特征。多数患儿伴有不同程度的智力发育落后和感觉统合失调。该病的病因复杂，至今尚不明确，可能与遗传因素、脑器质因素、神经生化因素、免疫学因素等有关[1]。自上世纪50年代发现以来一直无特效的治疗手段，如不经过专业康复训练，约2/3的患儿成年后无法独立生活[2]。经颅磁刺激治疗是目前康复治疗技术中的研究热点，起初用于失眠和抑郁症的治疗，近年逐渐应用于神经康复和精神康复领域[3]。它能够无创伤地穿过颅骨，有效地作用于脑组织，相比于传统康复训练有无可比拟的优点。经颅磁刺激应用到ASD中的年数尚短，现处于研究探索阶段，且多集中在高频重复经颅磁刺激方面，而超低频经颅磁刺激对ASD儿童的影响尚未见文献报道[4-5]。我科自2015年开始应用超低频经颅磁刺激配合常规康复训练治疗孤独症患儿，疗效较好。现将我科2年来的治疗资料进行研究，以探讨超低频经颅磁刺激在ASD患儿中的应用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年10月～2017年10月在我科治疗的ASD患儿60名。入选标准为：符合美国精神科学会出版的精神疾病诊断与统计手册第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-fifth edition, DSM-5)中关于ASD的诊断标准[6]；儿童孤独症评定量表(Childhood autism rating scale, CARS)评分≥30分。排除严重躯体疾病、儿童精神分裂症、童年瓦解性精神障碍、癫痫等疾病。将以上患儿按住院病历的单双号分为2组各30例。①对照组：男28例，女2例；年龄(45.85±5.03)个月；②观察组：男26例，女4例；年龄(43.31±6.01)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义。

1.2 方法 对照组仅接受ABA行为训练、感觉统合治疗和言语治疗，观察组在对照组治疗项目基础上加用超低经颅磁刺激治疗。①超低频经颅磁刺激治疗：采用KF-10型号的超低频经颅磁刺激治疗仪(Infra-low Frequency Transcranial Magnetic Stimulation,ILF-TMS)。该治疗仪可选择各种神经递质对应的参数，针对性地输入单个或组合特征频率的磁场。本文观察组选用统一的治疗方案：γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)、谷氨酸(glutamic acid, GLu)、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)各10min。共30min。②应用行为分析疗法(applied behaviour analysis，ABA)：ABA是科学的应用行为分析疗法，康复治疗师遵照ABA的理念和原则，以一对一的模式进行治疗。患儿一般同时学5个治疗项目，项目依照患儿的年龄和病情选定。包括：模仿项目(一步模仿、二步模仿、声音模仿、口形模仿等)；理解语言/听指令(一步指令、二步指令、认识东西和图片等)；表达语言(讲出物品的名称、描述图片或复述故事情节，回答有关对此问题的询问)；认知概念(包括颜色、形状、形容词、代词、介词、性别、物品的作用、相同和区别、分类、回答“为什么”、什么时候、在哪里的问题等)；社会交往(社交问题、交流社会信息……，学会问问题，转告语言等)；生活自理(洗脸，洗手，刷牙、做饭等)；休闲、游戏(排列积木、讲故事……等)等。ABA采用回合式教学，即“发出指令-作出反应-结果(强化或辅助)-停顿-发出指令”的模式循环强化练习。每次治疗60min。③言语治疗：以加强沟通为基础，在建立沟通后顺势诱导。内容包括：a.注意力训练：模仿动作，听口令做动作，叫名反应等；b.强化发音：呼吸训练，把孩子无意识的发音转化为有意识发音，或纠正发音；c.理解性言语训练：表情的识别，物品的识别，字句的理解等；d.表达性言语训练：发单音，仿说词、句，自动说，简答，代名词的使用，对话与叙述等。每次30min。④感觉统合训练(sensory integration training)：包括触觉训练(如用软毛刷或指腹轻擦患儿皮肤，大笼球游戏，羊角球游戏，海洋球池游戏等)；平衡觉训练(抱筒游戏、旋转浴盆游戏、网缆游戏、平衡台游戏等)；本体感觉训练(趴地推球，蹦蹦床游戏，独脚凳游戏，滑板游戏等)等，根据患儿病情进行针对性练习。每次30min。所有治疗均为1d/次，1周连续5d。

1.3 评定标准 治疗前后对2组ASD患儿的孤独症行为量表(autism behavior checklist，ABC)和儿童孤独症评定量表(Childhood autism rating scale，CARS)评分进行比较。ABC量表的总分158分，筛查界线为57分，诊断分为>67分；CARS量表总分为60分，得分≥30分可诊断为ASD。并对2组的ASD的2项核心症状包括“持久性的社会交流障碍、狭隘刻板兴趣行为”进行比较。

2 结果

治疗12周后，2组的ABC及CARS评分均较治疗前明显减少(P<0.05)，且观察组更低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后ABC及CARS评分比较分，

与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

治疗12周后，2组核心症状改善率均≥80%，观察组的核心症状总改善率明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后核心症状改善情况比较例

与对照组比较，aP<0.05

3 讨论

ASD的发病机制尚不清楚，但通过大量的神经病理、生理及生化研究发现，ASD儿童存在神经递质的异常。1961年Schain和Freedman就发现ASD患者血小板中5-HT浓度升高，Glu、γ-氨基丁酸(γ-Aminobutanoic acid，GABA)和其他氨基酸显著下降[7]。5-HT和儿茶酚胺类神经递质去甲肾上腺素(NE)关系密切，两者有反馈调节作用，参与大脑的兴奋、觉醒和认知等功能。氨基酸类神经递质Glu和GABA是一对相互拮抗的神经递质，前者具有兴奋作用，后者具有抑制作用。Hussman[8]认为这对神经递质失衡可能是ASD发病的主要机制之一。大量文献证实ASD患儿脑内存在神经递质Glu和GABA系统的改变。Purcell等[9]对10例ASD患儿进行尸检，结果发现小脑存在Glu的AMPA受体亚型和转运体异常。Oblak等[10-11]发现ASD患儿扣带回前部及下部皮层的苯二氮结合位点处的GABAa密度显著降低，而这部分区域是参与各种社会交往行为和其他交流行为的重要区域。

超低频经颅磁刺激治疗是一种新颖的物理治疗方法。它根据神经递质和脑电超慢波频率的对应关系，通过磁场在脑中产生毫赫兹(mHZ)的感应电流，调节各种递质的电活动，进而影响脑组织的生理功能。这种调节作用，不直接刺激神经细胞产生动作电位，而是将原动作电位的功效进行放大和平衡。本研究选用的刺激方案为GABA、GLU、NE各10min，从现有的文献上来看该方案可能是平衡以上神经递质的功能，提高效率，也改善大脑皮层兴奋性，从而达到治疗作用[12-13]。同时，超低频经颅磁刺激也能改善脑部血液循环，提高皮层代谢，对儿童神经心理发育有较好的促进作用[14-15]。应用行为分析疗法、言语治疗和感觉统合训练，均是目前比较成熟、有效的治疗方法[16]。因为单独运用某种治疗方法无法全面地治疗孤独症，也没有证据表明哪一种治疗方法显著优于另一种。所以，目前以上治疗方法有相互融合的趋势；它们的共同点是运用强化技术，不断强化正确的行为，弱化异常行为，逐渐增进儿童对环境、教育和训练内容的理解和服从，提高社会交流能力、言语功能，并弱化刻板性行为。文献报道表明，综合康复训练可以有效地改善孤独症患儿的临床症状，提高其日常生活能力[17-18]。本研究也表明综合应用行为分析疗法、言语治疗和感觉统合训练对改善ASD患儿的核心症状有较好的效果，而加用超低频经颅磁刺激治疗可能会更加有效的改善ASD核心症状。

ABC和CARS是目前普遍采用的评估ASD的量表，前者属于筛查量表，后者属于诊断量表，两种量表均有较高的信度和效度[19-20]。本研究，我们不仅分析了治疗前后的ABC和CARS评分，还参考了患儿核心症状的改善率，尽量提高研究结果的准确性。但对于经颅磁刺激治疗的效果还需要考虑部分安慰剂效应，因为临床难以做到双盲随机对照，难以排除心理的干扰。如ILF-TMS治疗仪体型较大，开机时有嗡嗡的响声，医务人员、患儿和家属都是知情的，其他家长也是知情的且会对既往的效果进行正面的宣传，可能会产生正面的心理影响。

因超低频经颅磁刺激应用于我科的时间尚短，本研究还存在一些不足，如样本量小，干扰因素较多，随访时间短等，今后我们将继续研究，逐渐完善相关不足。