右美托咪定联合氟哌利多预防卡贝缩宫素诱发剖宫产术中不良反应的效果观察

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(1.西安交通大学第一附属医院麻醉科，陕西 西安 710061；2.西安航天总医院麻醉科，陕西 西安 710100)

卡贝缩宫素(Caebetocin)由瑞典辉凌制药有限公司研制开发，并于1990年应用于临床，是一种人工合成的长效催产素受体激动剂拟似物，目前在23个国家地区用于硬膜外或腰麻下剖宫产术后以预防子宫收缩乏力[1]。与传统催产素制剂相比，卡贝缩宫素具有起效迅速、效果持久、应用便捷等特点[2]，但静脉注射卡贝缩宫素后不良反应发生率常高达10%～40%，主要包括恶心、腹痛、瘙痒、面色潮红、呕吐、热感、低血压、头痛和震颤，还会引起背疼、头晕、口中金属味、贫血、出汗、胸痛、呼吸困难、寒战、心动过速和焦虑等不良反应。这些不良反应不仅会影响产后恢复，还给产妇带来极大的风险和痛苦。右美托咪定(Dexmedetomidine)是一种新型的选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有较高的α2受体选择性，兼具镇痛镇静作用[3]、对呼吸影响轻微[4]，并对椎管内麻醉引起的寒战反应具有抑制作用[5]；氟哌利多(Droperidol)为传统的椎管内麻醉辅助药物，有神经安定、止吐及增强镇痛药的镇痛作用。本研究拟观察右美托咪定联合氟哌利多预防卡贝缩宫素不良反应的效果，以便为临床应用提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料

选取西安航天总医院2017年5月至9月足月妊娠行择期剖宫产术患者120例，年龄22～32岁，孕周37～42周，身高155～170cm，体重55～85kg，美国麻醉医师分级(ASA分级)Ⅰ～Ⅱ级，存在宫缩乏力因素：如精神紧张、双胎、羊水过多、巨大胎儿、头盆不称、胎位异常等，术中胎儿娩出后使用卡贝缩宫素静脉注射治疗。所选产妇均排除心脑血管、循环系统疾病，呼吸系统疾病，肝、肾功能疾病，无困难气道、对α2肾上腺素能受体阻滞剂及本研究涉及药物过敏者。采用随机数字表法将所有研究对象分为右美托咪定联合氟哌利多组(DD组)、右美托咪定组(DE组)、氟哌利多组(DR组)和生理盐水组(NS组)，各30例。本研究经西安航天总医院伦理委员会批准，患者自愿参加并签署知情同意书。

1.2方法

术前禁食6h以上，手术室温度均为23℃、湿度为50%，入室后常规监测心电图(ECG)、血压(BP)、脉搏氧饱和度(SpO2)、心率(HR)，开放外周静脉通路输入乳酸林格液。选择L3～4间隙，左侧卧位，行腰椎-硬膜外联合阻滞麻醉。腰麻用药量为布比卡因7.5～10.0mg，感觉消失平面控制在T6，充分满足剖宫产术。胎儿娩出后立即静脉注射100μg卡贝缩宫素(商品名：巧特欣，国药准字H20093500)，DD组静脉注射0.2μg/kg右美托咪定(国药准字H20110085)和1.25mg氟哌利多(国药准字H31020895)，DE组静脉注射0.2μg/kg右美托咪定，DR组静脉注射1.25mg氟哌利多，NS组静脉注射等量生理盐水，四组均于脐带夹闭即刻开始给药，给药速度为2min泵注完毕。术中并发症处理及补救措施：出现恶心、呕吐时给予托烷司琼5mg；出现血压下降，下降幅度超过基础值的30%，给予麻黄素5～10mg或去氧肾上腺素50～100μg；出现血压升高，升高幅度超过基础值的30%，给予乌拉地尔10～15mg；出现胸闷气短，给予加压面罩吸氧及地塞米松10mg。

1.3观察指标

记录产妇麻醉前(T0)、胎儿娩出即刻(T1)、卡贝缩宫素给药后5min(T2)、手术结束时(T3)的MAP、HR、SpO2，以及给予卡贝缩宫素后不良反应和Ramsay镇静评分。卡贝缩宫素后不良反应包括恶心、呕吐、胸闷、寒战、面色潮红和心血管不良反应，Ramsay镇静评分：1分为不安静、烦躁；2分为安静合作；3分为嗜睡、能听从指令；4分为睡眠状态，但可唤醒；5分为呼吸反应迟钝；6分为深睡状态，呼之不醒。其中2～4分为镇静满意，5～6分为镇静过深。

1.4统计学方法

2结果

2.1一般资料比较

四组产妇一般资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 四组产妇一般情况比较

2.2手术情况比较

四组产妇手术时间、术中出血量、术中输液量比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

组别例数(n)手术时间(min)术中出血量(mL)术中输液量(mL)NS组3045±6337±20807±13DD组3045±5319±22787±14DE组3042±6332±24790±95DR组3041±4316±14772±82F1.4091.4440.962P0.1430.1180.462

2.3术中Ramsay镇静评分比较

Ramsay镇静评分比较，DD组显著高于NS组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，但无过度镇静发生，见表3。

2.4不良反应发生情况比较

2.4.1不良反应率比较

DD组恶心、呕吐发生率显著低于NS组和DE组，差异均有统计学意义(χ2值分别为8.438、8.366、3.606、4.630，均P<0.05)；DD组血压降低发生率显著低于NS组，差异均有统计学意义(χ2=3.606，P<0.05)；DD组、DE组心动过速发生率显著低于NS组和DR组，差异均有统计学意义(χ2值分别为7.067、8.366，均P<0.05)；四组产妇胸闷、寒战、面色潮红、血压升高、心动过缓的发生率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4。

表3 四组术中Ramsay镇静评分比较

注：a与NS组平均得分比较，均P<0.05，DD组vs.NS组t=-9.956，DE组vs.NS组t=-7.684，DR组vs.NS组t=-4.802；

b与DD组平均得分比较，均P<0.05，NS组vs.DD组t=9.956，DE组vs.NS组t=2.723；DR组vs.NS组t=6.251。

表4 四组不良反应发生率比较[n(%)]

注：a与NS组比较，P<0.05；b与DD组比较，P<0.05。

2.4.2不良反应发生人数比较

DD组发生不良反应人数7人(23.3%)，DE组发生不良反应人数13人(43.3%)，DR组发生不良反应人数13人(43.3%)，NS组发生不良反应人数18人(60.0%)。DD组较NS组发生不良反应人数差异具有统计学意义(χ2=8.297，P<0.05)。

2.5四组产妇不同时段MAP、HR、SpO2比较

四组产妇组间组内T0、T1时平均动脉压(MAP)、心率(HR)、SpO2比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。T2与T0时刻比较，NS组、DE组、DR组的MAP、HR、SpO2，DD组MAP、SpO2差异具有统计学意义(NS组：t值分别4.437、-2.682、5.743，均P<0.05；DE组：t值分别为3.738、3.763、2.313，均P<0.05；DR组：t值分别为1.756、-5.731、2.707，均P<0.05；DD组：t值分别为3.254、2.807，均P<0.05)；T3与T0时刻比较，NS组的MAP、SpO2，DD组、DE组的MAP，DR组的HR、SpO2，差异均有统计学意义(NS组：t值分别3.198、6.361，均P<0.05；DD组：t=3.137，P<0.05；DE组：t=5.205，P<0.05；DR组:t值分别为-3.594、3.268，均P<0.05)。与NS组T2时刻比较，DD组的MAP、HR，DE组的HR，DR组的MAP差异均有统计学意义(DD组：t值分别为-2.812、2.769，均P<0.05；DE组：t=5.321，P<0.05；DR组：t=-2.172，P<0.05)；与NS组T3时刻比较，DD组、DE组HR、SpO2差异具有统计学意义(DD组:t值分别为4.101、-4.980，均P<0.05；DE组:t值分别为3.448、-3.415，均P<0.05)。与DD组T2时刻比较，DE组、DR组的HR差异具有统计学意义(DE组:t=4.548，P<0.05；DR组:t=-5.215，P<0.05)；与DD组T3时刻比较， DR组的HR、SpO2差异具有统计学意义(DR组:t值分别为-5.277、3.126，均P<0.05)。见表5。

表5 四组产妇不同时段MAP、HR、SpO2比较

注：a与T0比较，P<0.05；b与NS组比较，P<0.05；c与DD组比较，P<0.05。

3讨论

3.1右美托咪定与氟哌利多药理特性

右美托咪定为高选择性α2肾上腺素受体激动剂已经被成功用于治疗小儿周期性呕吐[6]，还可预防子宫切除术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting,PONV)并使其发生率减少77.5%[7]，但机制尚不明确。可能与右美托咪定阻断了中枢或延髓交感信号向外周释放传递有关[8]。氟哌利多为丁酰苯类药物，主要作用于多巴胺-2受体(D2受体)，抑制多巴胺对呕吐中枢的刺激，常用于眩晕、晕动症、使用阿片类药物、化学呕吐和偏头痛所致的呕吐。氟哌利多也作用于α肾上腺素能受体，用于PONV和化疗导致的恶心呕吐[9]。

在本研究中虽然在T2时右美托咪定联合氟哌利多组HR较生理盐水组显著降低，但两组心动过缓发生率差异无统计学意义，且MAP、SpO2变化幅度较生理盐水组更小，产妇的血压循环相对稳定。右美托咪定的高选择性α2受体激动作用于血管平滑肌后可使血压一过性增高，随后突触前α2a受体介导的交感作用被阻断使去甲肾上腺素释放减少，从而引起心率减慢和血压下降[10]。氟哌利多具有α-肾上腺素受体阻滞作用，可松弛血管平滑肌导致血压小幅降低。

3.2右美托咪定给药方式

术中卡贝缩宫素起效迅速，分布半衰期5.5±1.6min，右美托咪定快速分布相的分布半衰期(t1/2)大约为6min而常规推荐负荷剂量及使用方法为1μg/kg泵注10min，但已有实验证明椎管内麻醉平稳后静脉注射右美托咪定0.5μg/kg可有效防止术中恶心、呕吐的发生且使用后可稳定血流动力学，其作用主要与加强交感肾上腺素能的稳定性有关[11]。故本研究采用快速小剂量静脉注射右美托咪定的方式给药，负荷剂量为0.2μg/kg(为推荐剂量的20%)泵注2min，DD组、DE组中并未观察到严重的不良反应。同时右美托咪定还具有抗交感作用，可舒张肺部及外周小血管，降低肺动脉压及肺血管阻力，缓解卡贝缩宫素所导致的胸闷、面色潮红等症状。氟哌利多可通过兴奋β2受体，扩张气管、支气管，从而降低胸闷的发生率。

3.3 Ramsay镇静评分

对于右美托咪定联合氟哌利多组的产妇，术中Ramsay镇静评分为2.7 ± 0.7，说明联合应用具有良好的镇静作用。右美托咪定可作用于中枢的蓝斑核部产生类似生理性睡眠的特性，使患者处于较深的镇静状态也可被唤醒同时几乎无呼吸抑制作用[12]；右美托咪定终末消除半衰期(t1/2)大约为2h且小剂量应用对术后哺乳影响甚微[13]，因此对于剖宫产患者使用有其独特优势。右美托咪定用于全身麻醉剖宫产术,胎儿剖出后Apgar评分,脐动脉血气正常,说明右美托咪定可以安全用于全身麻醉剖宫产手术[14]。氟哌利多则通过抑制脑内网状激活系统而产生镇静作用,但剂量过大易引起嗜睡、困倦和眩晕等症状。氟哌利多导致Q-T间期延长和严重的心律失常是其不良反应的主要关注点，但有研究表明氟哌利多肌肉注射剂量高达10mg时依然是安全、有效的镇静药物[15]。

3.4结论

综上所述，在剖宫产术中静脉滴注0.2μg/kg右美托咪定联合1.25mg氟哌利多可预防卡贝缩宫素不良反应。但本研究所纳入样本数量和质量可能会对研究结果产生一定的影响，可扩大样本量继续观察。现部分结果产生的作用机制尚不明确，有待进一步研究。