中低位直肠癌患者新辅助放化疗+根治术治疗的预后因素分析

王 泽，陈 凛，郭 欣，崔建新，赵允杉解放军总医院 普通外科，北京 100853

直肠癌是我国癌症死亡率第5位疾病[1]，世界范围也是癌症死亡率第3位疾病[2]。尽管近年在直肠癌诊断和治疗方面取得许多进展，但结直肠癌病人整体5年生存率仍不到50%[3]。而在结直肠癌中直肠癌占60%以上[4]。因此，对于直肠癌的治疗尤其需要重视。目前直肠癌仍主要依靠外科治疗，但手术很难彻底切除微小病灶，因此患者术后复发、转移率仍较高。有研究认为单纯手术切除对 TNM 分期为 Tis、T1、T2，N0、N1，M0分化较好的患者疗效较好[5]。但也有研究认为，术前放化疗可降低肿瘤分期，改善手术效果和患者生存情况[6]。我国2015年版的结直肠癌治疗规范中推荐T3 ～ T4或N1 ～ N2距肛缘＜12 cm的直肠癌患者术前辅助放化疗。但也有研究提出1期(T1 ～T2，N0，M0)直肠癌患者术前辅助放化疗对术后生存影响不大[7]。目前术前放化疗是否对未发生淋巴结和远处转移直肠癌患者生存情况有益尚存争议。本研究主要针对未发生远处转移的直肠癌放化疗治疗后效果进行探讨并分析影响因素，以期为今后临床治疗提供指导。

资料和方法

1 资料 回顾性分析2008年2月- 2013年2月就诊于我院的直肠癌病例。纳入标准：1)病理诊断直肠癌；2)根据美国癌症联合委员会(AJCC)/国际抗癌联盟(UICC)TNM分期为M0期；3)接受根治性手术；4)术前进行了放化疗辅助治疗；5)术前1周内有完善的体格检查、肿瘤标记物等实验室检查资料；6)随访满5年。排除标准：1)合并有其他恶性肿瘤；2)术前存在感染或感染证据不充分但体温持续＞38℃；3)合并有脑栓塞、心衰、肝肾功能衰竭等严重内脏器官病变；4)围术期死亡。

2 治疗方法 1)放疗(入组患者均经过术前放疗)：患者俯卧位，充盈膀胱。采用直线加速器MLC的3DCRT技术常规放疗，治疗计划系统为PINNACLE8.0，8 MV与15 MV，X线混合射线照射，原发区域、高危复发区域和区域淋巴引流区剂量为 45.0 ～ 50.4 Gy，每次 1.8 ～ 2.0 Gy，共 25 ～ 28 次。2)化疗：包括Folfox6方案、Xelox方案、卡培他滨方案。Folfox6方案：奥沙利铂85 mg/m2，d1；四氢叶酸400 mg/m2，d1，氟尿嘧啶400 mg/m2第1天静脉滴注，之后1 200 mg/m2，1次/d，共2 d持续静脉注射。Xelox方案：奥沙利铂100 mg/m2，d1 ；卡培他滨 1 000 mg/m2，2 次 /d，d1 ～ d14。同期化疗2 ～ 3个周期，辅助化疗2 ～ 8个周期。3)手术治疗：辅助放化疗后间隔6 ～ 12周进行手术治疗。所有手术均由本科固定一组医生完成，根据全直肠系膜切除术(TME)原则实施根治术，区域淋巴结要求清扫至第3站。

3 患者随访及分组 收集患者入院时的年龄、性别等人口学资料，患者血红蛋白、临床分期、TNM分期、分化程度、肿瘤距肛门距离、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、放射剂量、是否临床完全缓解(clinical complete response，cCR)等临床资料。随访患者术后5年生存情况，原始资料参照患者入院记录，并将末次随访记录作为随访结果。首次随访时间为直肠癌手术切除术后1个月，之后每3个月门诊复查1次。随访内容为CEA(1次/3月)、CA19-9(1次/3个月)、腹或盆腔超声(1次/6个月)、胸片(1次/6个月)、胸腹或盆腔CT(1次/6个月)、肠镜检查(1次/1年)，为期2年。2年后，每半年门诊随访一次，包括CEA(1次/6个月)、CA19-9(1次/6个月)、腹或盆腔超声(1次/6个月)、胸片(1次/1年)、胸腹或盆腔CT(1次/1年)、肠镜检查(1次/3年)，为期3年。患者出现疾病进展定义为终点事件发生，失访、拒绝访问、中途退出、其他原因死亡定义为删失。根据随访5年内是否发生不良预后将患者分为无进展组和疾病进展组。疾病进展组定义为患者术后直肠癌复发、影像学分期上升、出现其他器官转移和因直肠癌及其并发症导致死亡。

4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行分析。计量资料以-x±s表示，组间差异使用t检验；计数资料使用例数百分比描述，组间比较使用χ2检验。患者随访情况使用Kaplan-Meier法分析并绘制其生存曲线，单因素Cox回归分析并逐步纳入到多因素Cox风险比例回归模型，明确影响预后危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 随访结果及不良预后率的生存曲线分析 共纳入患者316例，Dukes A、B期患者114例(36.08%)，Dukes C、D期患者202例(63.92%)；其中男性185例，女性 131例，年龄 35 ～ 85(54.25±6.68)岁。316例患者中，删失30例(其中失访22例，8例死于与研究无关原因)。疾病无进展患者133例(定义为无进展组)，疾病出现进展患者153例(定义为无进展组)，两组资料对比详见表1。Kaplan-Meier生存曲线显示患者预后不良发生的均值时间为 45.69个月 (95% CI：43.59 ～ 47.79)。患者 5年无进展生存率为46.50%，见图1。

图 1 直肠癌患者疾病进展的生存曲线分析(Kaplan-Meier法)Fig. 1 Kaplan-Meier analysis for progression-survival of patients with rectal cancer

2 影响预后的单因素分析 将可能影响直肠癌患者根治性手术治疗预后的因素(基线资料、病理学特征、血清学指标等)逐个纳入Cox比例风险模型中进行单因素分析，结果显示性别、血红蛋白、临床分期、T分期、N分期、分化程度、放射剂量对患者预后影响无统计学意义(P均＞0.05)。患者年龄、肿瘤距肛门距离、CEA、是否cCR对疾病预后的影响有统计学意义(P均＜0.05)。对单因素分析存在统计学意义的因素进行进一步的多因素COX回归分析，结果显示性别、血红蛋白、临床分期、T分期、N分期、分化程度、放射剂量在多因素COX回归分析中对患者预后无统计学影响(P＞0.05)；而患者年龄＞50岁(P=0.021)、肿瘤距肛门距离≤5.00 cm (P=0.004)、CEA＞3.40 ng/ml (P=0.035)、发生cCR(P=0.005)为影响预后的危险因素，见表2。

表1 预后良好与不良组临床资料对比Tab. 1 Comparison of clinical data between progression group and progression-free group

表2 直肠癌患者预后影响因素的Cox比例回归分析Tab. 2 Cox's proportional hazard regression model analysis of prognosis of patients with rectal cancer

讨 论

直肠位于消化道的末端，仅占消化道总长度的2%左右，但其肿瘤发病率却在消化道肿瘤中排第3位[8]。虽然目前手术仍是直肠癌治疗的首选方法，但越来越多的研究支持以手术为主的多学科综合治疗[9]。Adam等[10]认为手术治疗前联合放化疗或单纯放疗能改善手术预后，大量临床Meta分析研究支持这一观点[11]。此外，部分直肠癌患者合并有严重系统性疾病不能耐受手术治疗，另有一些低位直肠癌患者因无法保肛而放弃手术治疗。鉴于此类患者的存在，越来越多医院开展新辅助放化疗治疗直肠癌的研究[12]。

既往研究显示直肠癌患者5年总生存率约65%，其中0 ～Ⅰ期患者5年生存率约为90%，而发生淋巴结转移的Ⅲ期肿瘤5年生存率仅有58%[13]。本研究共纳入的286例患者，预后不良患者中肿瘤复发56例、转移31例、死亡66例，可见直肠癌患者手术治疗术后复发占疾病进展患者的79.74%，为患者预后不良的主要部分。Kaplan-Meier生存曲线显示患者疾病进展发生的均值时间为 45.69 个月 (95% CI：43.59 ～ 47.79)，与相关研究结果基本一致[13]。

有分析指出直肠癌肿瘤分期、分化程度、肿瘤距肛门距离是判断肿瘤预后的主要指标[14]。另有研究指出血红蛋白、CEA等临床常用指标与直肠癌患者预后有一定相关性[15]。因此本研究将可能影响直肠癌患者预后的指标(年龄＞50岁、肿瘤距肛门距离较近、CEA升高、发生cCR、血红蛋白、临床分期、T分期、N分期、分化程度、放射剂量)纳入直肠癌患者预后判断的单因素分析，结果显示患者年龄、肿瘤距肛门距离、CEA、是否cCR对疾病预后的影响有统计学意义(P＜0.05)，这一结论与Schreuders[1]研究结果一致。

随着年龄的增长，机体对肿瘤组织的免疫清除能力下降，手术治疗后的恢复能力也下降。直肠癌距肛门距离是决定手术是否切除肛门的重要依据，而能否保肛治疗不仅是患者最关心的问题，同时也是影响患者生活质量和预后的重要因素。CEA作为肿瘤标记物，对直肠癌诊断有一定意义，据相关报道，其数值的高低能在一定程度上反映肿瘤细胞的增殖速度，对肿瘤发展有一定预示作用[16]。多项研究表明是否cCR不仅是对新辅助放化疗效果的评价，也能在一定程度上预示患者预后[17]。Squire等[18]研究证明放化疗后达到cCR的患者在5年生存率和生活质量方面优于未达到cCR或未行放化疗辅助治疗的患者。多因素Cox回归结果显示年龄(P=0.021)、肿瘤距肛门距离(P=0.004)、CEA(P=0.035)、是否 cCR(P=0.005)是影响患者疾病进展的独立影响因素。根据RR值进一步分析发现，对患者预后的影响从大到小依次是肿瘤距肛门距离、CEA、年龄、是否cCR。此结论与多项相关临床研究和Meta分析结果相符。

本研究存在以下一些不足：1)部分放射剂量＜45.00 Gy的患者或未完成足疗程化疗的患者病例信息未被纳入到研究内；2)发生远处肿瘤转移的患者未纳入本研究，同时缺乏不同放疗剂量组间对比。今后我们将纳入更多的病例和风险因素，增加不同放化疗的组间对比，以进一步明确不同放化疗方案对直肠癌患者预后的影响，并测定不同放化疗方案预测直肠癌患者预后的价值，为其临床应用奠定基础。

总之，中低位直肠癌患者接受放化疗可以一定程度改善预后，肿瘤距肛门距离、CEA、年龄、是否cCR为直肠癌患者预后的相关影响因素。