瑞舒伐他汀联合美托洛尔缓释片对慢性心力衰竭患者的疗效及其血清因子的影响*

王太昊 董磊崔晓燕 田徐露

(1.海南省人民医院保健中心，海南 海口 570311；2.同济大学附属同济医院心内科，上海 200333)

慢性心力衰竭是临床上常见的心内科疾病，由于心肌病、心肌梗死、血流动力学负荷过重所致的心肌损伤，引发心肌结构、功能出现异常，患者多以心功能不全、外周血流分布异常、神经内分泌激活等为主要临床表现[1]。该病所致的病死率极高，严重影响人体生命健康[2]。β 受体阻滞剂是治疗心衰的常用药物，其中美托洛尔缓释片作为选择性β1受体阻滞剂，其可通过对交感神经产生抑制作用、调节β受体及肾素血管紧张素系统等作用，达到治疗心衰的效果[3]。有医学研究者发现，他汀类药物具有抗炎、抗氧化应激、调脂、改善神经液等多种效果，并逐渐开始在慢性心力衰竭患者中开展应用[4]。近年来，国内外均有学者指出，在慢性心力衰竭的发生、发展过程中，血清内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、血管内皮生长因子(VEGF)、C反应蛋白(CRP)发挥着重要的作用，通过对其变化的观察有助于进一步评价治疗效果及预后[5-6]。本研究旨在探讨慢性心力衰竭患者中应用瑞舒伐他汀联合美托洛尔缓释片的治疗优势，并观察其对血清ET-1、NO、VEGF、CRP的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年1月～2017年1月我院接诊的92例慢性心力衰竭患者，以随机数表法分为观察组和对照组，每组各46例。观察组男25例，女21例；年龄43～69岁，平均(56.38±3.12)岁；病程7个月～14年，平均(7.43±1.28)年；心功能分级Ⅱ级12例，Ⅲ级25例，Ⅳ级9例；基础疾病：冠心病25例，高血压心脏病11例，风湿性心脏病9例，扩张型心肌病1例。对照组男27例，女19例；年龄42～70岁，平均(56.47±3.06)岁；病程6个月～15年，平均(7.36±1.34)年；心功能分级Ⅱ级13例，Ⅲ级26例，Ⅳ级7例；基础疾病：冠心病24例，高血压心脏病13例，风湿性心脏病7例，扩张型心肌病2例。纳入标准：①符合慢性心力衰竭诊断标准[7]。②病程≥6个月。③知情同意此次研究。排除标准：①急性心力衰竭。②先天性心脏病。③合并恶性肿瘤、内分泌系统、免疫系统、肝肾功能异常等疾病。④近期遭受过重大创伤、手术、感染等。⑤近期服用过他汀类药物。⑥对试验药物过敏。研究已获得我院伦理委员会批准实施，两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组患者均给予血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂、洋地黄制剂、利尿剂、吸氧等常规治疗；并针对基础疾病给予相应的药物治疗。在此基础上，对照组使用美托洛尔缓释片(规格47.50mg，厂家：AstraZeneca AB，国药准字J2010098)治疗，起始剂量11.875mg，1次/d，之后根据耐受程度每2周增加11.875mg，1次/d，最大剂量不超过190mg/d。观察组联合瑞舒伐他汀(规格10mg，厂家：英国阿斯利康制药有限公司，国药准字J20120006)治疗，剂量10mg/次，1次/d。均连续治疗3个月。

1.3 观察指标 于治疗前后，评价以下结果：①血清因子：抽取患者4ml空腹静脉血，使用放免法测定血清ET-1的表达(试剂盒购于301医院东亚免疫技术研究所)，使用硝酸盐还原酶法测定血清NO(试剂盒购于南京森贝伽生物科技有限公司)，使用酶联免疫吸附法测定血清VEGF、CRP(试剂盒均购于北京市福瑞生物工程公司)。②心功能：患者采取左卧位，使用美国GE彩色多普勒二维超声仪，探头频率为2.5MHz，，对左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)以及左室射血分数(LVEF)进行测定。③6min步行距离：令患者站在一条50m的长廊上，记录6min内来回行走距离。

1.4 疗效评价标准[8]显效：心力衰竭症状、体征得到基本控制，心功能等级为Ⅰ级；有效：心力衰竭症状、体征有所恢复，心功能改善程度≥2级，但未至Ⅰ级；无效：心力衰竭症状、体征以及心功能分级无明显变化，甚至加重。以显效+有效为总有效率。

2 结果

2.1 两组患者血清ET-1、NO、VEGF、CRP比较 治疗前，两组血清ET-1、NO、VEGF、CRP比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组血清ET-1、CRP治疗后较治疗前均显著降低，血清NO、VEGF较治疗前显著增加(P<0.05)；观察组血清ET-1、CRP明显比对照组低，血清NO、VEGF明显高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者血清ET-1、NO、VEGF、CRP比较Table 1 Comparison of the serum ET-1, NO, VEGF and CRP between the two groups

注：与治疗前比较，①P<0.05

2.2 两组患者心功能比较 治疗前，两组LVEDD、LVESD、LVEF比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组LVEDD、LVESD治疗后较治疗前明显降低，LVEF明显升高(P<0.05)；观察组LVEDD、LVESD明显低于对照组，LVEF明显比对照组高(P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者6min步行距离比较 治疗前，两组6min步行距离比较无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组6min步行距离较治疗前明显提高(P<0.05)；观察组6min步行距离明显长于对照组(P<0.05)，见表3。

表2 两组患者心功能比较Table 2 Comparison of the heart function between the two groups

注：与治疗前比较，①P<0.05

表3 两组患者6min步行距离比较Table 3 Comparison of the 6min walking distance between the two groups

注：与治疗前比较，①P<0.05

2.4 两组患者临床疗效比较 观察组临床疗效总有效率与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

3 讨论

慢性心力衰竭发病机制较为复杂，多数学者认为其和内皮细胞损伤、炎症细胞浸润、血管壁退行性改变等存在着密切关系[9-10]。我国慢性心力衰竭5年内的病死率在20%～40%，在美国由于心血管疾病所致死的病例中，慢性心力衰竭超过30%，已严重影响到人们生活质量[11]。目前临床上对于该病的常规治疗主要包括血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂、洋地黄制剂、利尿剂等，但其效果仍欠佳。

表4 两组患者临床疗效比较[n(×10-2)]Table 4 Comparison of the clinical efficacy between the two groups

美托洛尔的作用机制：①抑制交感神经张力，令儿茶酚胺的心脏毒性作用降低。②抑制神经激素的过度激活，降低血压、缓解心脏后负荷剂心肌缺血、继而改善心肌重构。③上调β受体密度，逆转β受体的脱敏作用，切断恶性循环并改善心功能。④通过对儿茶酚胺产生抑制作用，降低心室纤颤发作、猝死等发生率[12]。在使用美托洛尔后，对患者心功能、心室重塑的改善上具有积极意义[13-14]。他汀类药物近年来也逐渐在心血管疾病中开始应用，其中瑞舒伐他汀不仅具有令人满意的调脂效果，且有助于改善心肌能量代谢、修复损伤的心肌细胞。在常规内科治疗基础上，联合瑞舒伐他汀后，患者血脂指标、心功能指标得到明显改善[15]。我国陈岩等[16]研究也显示，瑞舒伐他汀可通过抑制炎症因子、抗氧化应激等作用，促进患者心功能的改善。

本研究结果显示，联合用药患者的临床疗效明显高于单独使用美托洛尔，可能是两药联合发挥相互协同作用，更有助于改善患者心功能及运动功能，提高临床疗效。

在慢性心力衰竭患者中，血管内皮功能的改变已受到较多学者重视，其中NO作为内皮衍生舒张因子，具有扩张血管、增加组织器官血流量等作用，且其有助于抑制血小板聚集和粘附、并抑制炎性细胞合成粘附分子，促进微循环的改善；而ET-1对NO的扩血管功能具有拮抗作用，可引发血管收缩痉挛，令组织器官缺血程度加重[17]。姚恩辉等[18]研究显示，在心力衰竭患者中，血管内皮遭受到损伤，NO合成降低，ET-1合成增加，而此类该病会促使血管收缩痉挛、令组织缺血程度加重，继而加剧心功能损伤。调节心力衰竭患者血清NO、ET-1的表达，有助于保护血管内皮功能[19]，改善心功能。VEGF作为内皮细胞特异性的促有丝分裂原，在促血管生成中发挥着重要的作用，其不仅可促使内皮组细胞的动员和增值，且可促进血管内膜修复，增加缺血组织新生血管数量，改善心肌重塑[20]。在慢性心力衰竭患者得到有效治疗后，血清VEGF的表达明显升高，在改善预后中具有积极意义[21]。CRP是种急性相反应蛋白，在机体发生炎症反应时，其表达急剧升高，而在慢性心力衰竭的发生、发生中，炎症反应贯穿着整个过程。故在慢性心力衰竭患者中，血清CRP表达明显比健康人群高，且其可作为疾病发生的独立危险因素[22-23]。

瑞舒伐他汀有助于修复血管内皮功能，调节血清ET-1、NO的表达，且具有明显的抗炎效果，降低血清CRP、TNF-α、IL-6等炎症因子的表达[24]。可通过增加血清VEGF的表达，增加内皮祖细胞的活性、迁移以及成管能力。显示联合用药是使患者心功能改善更明显的内在机制之一[24]。

4 结论

研究结果显示，在慢性心力衰竭患者中使用瑞舒伐他汀联合美托洛尔缓释片效果显著，该方式可明显改善患者心功能，提高运动功能，其内在机制和有效调节血清ET-1、NO、VEGF、CRP的表达相关。