ω—3脂肪酸对糖尿病的辅助治疗机制

熊天宇

[摘要] ω-3脂肪酸是一种重要的营养物质，其对多种疾病的治疗价值是目前的研究热点。该文分别从抗炎症效应、调节血钙浓度和调节相关基因表达3种机制进行探讨，总结了近年来对ω-3脂肪酸在糖尿病治疗领域的研究，以期为相关研究提供参考。

[关键词] ω-3脂肪酸；糖尿病；治疗

[中图分类号] R4 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2018）06（a）-0191-04

ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3脂肪酸，以下简称ω-3脂肪酸）是目前受到广泛关注的一种营养物质，被认为与糖尿病、心血管疾病、心理障碍等诸多疾病的改善有关。尽管学界对ω-3脂肪酸的营养价值已早有共识，但对其在疾病中的辅助治疗价值以及作用机制仍有很大争议。而在糖尿病的治疗方面，ω-3脂肪酸对血糖浓度、胰岛素抵抗、脂质代谢等因素的影响尚未获得統一意见，相关研究也往往结论不一。基于这样的现状，该文梳理了近年来对ω-3脂肪酸在糖尿病治疗方面的研究成果，总结ω-3脂肪酸的可能作用机制，从而为相关研究提供参考。

1 ω-3脂肪酸概述

ω-3脂肪酸属于长链不饱和脂肪酸，指从甲基碳计起第一个不饱和双键位于第三个碳原子的多不饱和脂肪酸，其成员包括α-亚麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（timnodonic acid， EPA）、二十二碳五烯酸（docosapentaenoic acid， DPA）、二十二碳六烯酸（docosahexenoic acid， DHA）等。ω-3脂肪酸是人体必需脂肪酸，其主要来源是深海鱼类，在部分植物种子如亚麻籽、胡桃仁中的含量也十分丰富。

ω-3脂肪酸之所以受到学界重视，主要源于对北极地区的因纽特人的流行病学研究。与其他地区居民相比，因纽特人很少罹患心血管疾病等现代社会流行病，而他们饮食中丰富的ω-3脂肪酸被认为是免于患病的重要原因。研究显示，ω-3脂肪酸与促进人体生长发育、调节脂质代谢平衡等多种生命活动相关。目前，ω-3脂肪酸主要以鱼油的形式作为各种营养补充品，尚未正式被作为药物进行疾病治疗，其推荐摄入量尚未有统一意见。

2 ω-3脂肪酸的抗炎效应对糖尿病治疗的影响

研究显示，炎症反应与糖尿病的发生有着密切的关系。炎症过程中产生的各种炎性介质如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）等，会造成胰岛素介导的信号通路功能受损，从而导致胰岛素抵抗、脂质代谢异常等常见症状。ω-3脂肪酸可作为配体激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）通路，阻断NF-κB信号通路，并抑制多种炎症因子的表达，降低炎症反应。越来越多的学者认为，ω-3脂肪酸的抗炎症效应可能是其有利于糖尿病治疗的重要原因之一。

2.1 介导PPARs通路降低炎症反应

有研究人员在动物实验中，将具有PPAR-α激活作用的ω-3脂肪酸和PPAR-γ降糖药物吡格列酮同时应用，发现二者均可降低小鼠炎症水平，改善高血糖和胰岛素抵抗，且具有一定的协同作用。研究人员利用高脂饮食与链脲霉素（35 mg/kg）诱导产生2型糖尿病模型小鼠（血糖浓度持续7 d超过250 mg/dL为判定标准），分组给予不同饲料喂养后，发现ω-3脂肪酸（占总饲料10%的EPA和DHA）可抑制小鼠的toll样受体-4（TLR-4）mRNA的转录，并下调TLR-4在肝脏中的激活水平[1]。TLR-4在非特异性免疫中发挥着重要作用。它可以与髓样分化因子-2（MD-2）形成复合物，结合脂多糖发生构性改变而激活，导致一系列炎性细胞因子及氧自由基的产生。肥胖引发的脂肪细胞负荷增加可诱导炎症反应的发生，同时脂多糖容易穿过肠壁屏障渗入组织中，进而激活TLR-4介导的信号通路，产生胰岛素抵抗等组织损伤效应。而ω-3脂肪酸可通过逆转TLR-4的作用，降低炎症反应，从而改善血糖状况。

在另一项动物实验中，研究人员使用相同的动物模型和处理方式，发现ω-3脂肪酸可纠正小鼠的纤维细胞生长因子-21（FGF21）的异常变化[2]。FGF21可由肝脏和白色脂肪组织分泌，并受到PPARs信号通路的调节，其靶器官包括肝脏、胰腺和白色脂肪组织。它通过上调葡萄糖转运蛋白的数量增加细胞对葡萄糖的摄取，并降低肝脏的升糖作用而促进糖原生成，还可对胰腺β细胞产生保护作用，多种途径共同降低血糖。当机体血糖升高时，FGF21在血清中的浓度异常升高，而在肝脏中降低。实验结果显示，ω-3脂肪酸和吡格列酮可分别激活PPAR-α与PPAR-γ而使FGF21的异常变化发生逆转，血糖、血脂情况也得到改善。这提示影响FGF21浓度变化可能是ω-3脂肪酸的抗炎效应的另一作用机制。

2.2 抗炎症反应与增加患者肌肉量

有研究人员对接受透析的糖尿病患者进行饮食情况的观察，将所有患者所有分为ω-3脂肪酸高摄入组（男性每天超过1.6 g，女性每天超过1.1 g）与低摄入组。观察发现，高摄入组患者的骨骼肌重量显著高于低摄入组[3]。研究人员认为，ω-3脂肪酸可能通过抗炎症反应可以减少肌肉组织的分解，同时改善了骨骼肌细胞线粒体和细胞膜功能，从而增加肌肉重量。而ω-3脂肪酸缓解胰岛素抵抗的作用也是其肌肉量和体重增加的重要原因。此外，研究人员认为ω-6/ω-3脂肪酸比值的降低也发挥了一定的积极作用。

2.3 质疑与推论

有学者提出质疑，认为北极地区居民在摄入ω-3脂肪酸的同时，还摄入了大量抗氧化物质，而抗氧化物质正是ω-3脂肪酸得以发挥其功效的重要保障。这种观点的实验依据主要在于若单纯摄入ω-3脂肪酸而不额外补充抗氧化剂，ω-3脂肪酸对糖尿病等疾病的治疗反而可能起到不利作用[4]。研究表明，ω-3脂肪酸进入细胞膜的磷脂双分子层后，因其具有不稳定的双键结构，在缺少抗氧化剂的环境下可诱导产生氧自由基。另一方面，有研究者将ω-3脂肪酸（1 000 mg/d）与维生素E（400 IU/d）同时给予受试者，发现可改善糖尿病患者的血糖水平及胰岛素抵抗状况[5-6]。维生素E是一种强有效的抗氧化剂，对不饱和脂肪酸有很好的保护作用，可降低ω-3脂肪酸引起的氧自由基负荷。

上述实验结论似乎向揭示了一个十分有趣的现象：ω-3脂肪酸既可以通过抑制炎症反应而减少氧自由基生成，另一方面又可因自身的分子结构而直接诱导氧自由基生成，而氧自由基的多寡与胰岛素抵抗、血脂代谢异常等糖尿病的常见表现密切相关。目前，尽管已有大量针对ω-3脂肪酸治疗价值的实验，但不同实验中ω-3脂肪酸的用量、受试者机体的代谢状态、是否同时给予抗氧化剂等因素各有不同，仍缺少较为公认的统一标准作为参考。这或许正是不同研究的结论出现矛盾的潜在原因。

3 ω-3脂肪酸对血钙代谢的影响

钙是人体必需的无机元素，不仅是构成骨骼的主要成分，还对其他生理活动具有调节作用。血浆中钙含量约占人体钙元素总量的1%，其正常水平对维持骨盐含量、血液凝固和神经肌肉的兴奋性有重要作用。已知ω-3脂肪酸可促进小肠对钙的吸收，并减少鈣的排泌，从而升高血钙浓度。进来有研究表明，对血钙浓度的调节可能是ω-3脂肪酸辅助治疗糖尿病的另一重要机制。

3.1 拮抗降钙素的负面效应

降钙素是由甲状腺C细胞合成的多肽，可通过抑制破骨细胞、激活成骨细胞，降低血钙含量。研究发现，糖尿病模型小鼠摄入少量的降钙素（2.5 IU/kg）后，其血糖、血脂水平得到改善；但提高降钙素的含量（5.0 IU/kg）后，反而会加重胰岛素抵抗，不利于糖尿病改善。而在摄入降钙素的同时给予ω-3脂肪酸（200 mg/kg），则可一定程度上抵消降钙素的不利作用，总体显示出改善血糖、血脂的结果[7]。研究人员认为，这种相互作用关系可能是由于ω-3脂肪酸可拮抗降钙素降低血钙浓度的效果，从而避免了高剂量降钙素诱导的胰岛素抵抗等不良后果。此外ω-3脂肪酸还可拮抗降钙素导致的NO水平下降。研究者发现，ω-3脂肪酸与降钙素合用可产生与降糖药物二甲双胍（180 mg/kg）相似的抑制血糖升高、调节脂质代谢的效果。由于二甲双胍容易引起肠道不良反应，并造成维生素B12的缺乏，ω-3脂肪酸与降钙素合剂可能是一种潜在的、更加安全的药物。

3.2 与维生素D的互补作用

研究发现，糖尿病患者常伴有维生素D的缺乏，而患者在补充维生素D的同时，其高血糖和胰岛素抵抗也得到了改善。维生素D对血糖的影响可能是通过调节钙、磷的代谢，以及促进胰岛素受体蛋白的表达水平实现的。而当维生素D与同样具有升高血钙浓度的ω-3脂肪酸合用时，对高血糖的改善效果更加显著。在一项针对妊娠糖尿病的研究中，同时给予孕妇ω-3脂肪酸（1 000 mg，含EPA 360 mg与DHA 240 mg，2次/d）与维生素D（50 000 IU，2周/次）可显著改善患者的空腹血糖和胰岛素抵抗，并降低血清甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇水平。与单独摄入维生素D相比，ω-3脂肪酸与维生素D合剂的改善效果更佳[8]。在另一项研究中，研究人员将与上述实验相等剂量的ω-3脂肪酸与维生素D同时给予妊娠糖尿病患者，发现该组患者的C-反应蛋白（CRP）、谷胱甘肽（TSH）、丙二醛（MDA）等反映机体炎症与氧化应激水平的指标得到显著改善，且优于单独应用ω-3脂肪酸。如前所述，炎症与氧自由基的产生是胰岛素抵抗形成的关键因素，而ω-3脂肪酸与维生素D联合应用后所增强的抗炎作用提示可能与其对血钙的调节功能有关[9]。

4 ω-3脂肪酸在基因水平的影响

ω-3脂肪酸不仅能调节多种基因的表达，影响体内血糖、血脂代谢，其作用也可随人群基因型的不同而存在差异。

4.1 通过内源性大麻素系统调控酶的合成

研究发现，高脂肪饮食会激活小鼠肝脏的内源性大麻素系统（endocannabinoid system， ECS），进而诱发胰岛素抵抗。研究人员发现，如果在给予高脂肪饮食之前，给予小鼠富含ω-3脂肪酸而较少ω-6脂肪酸的饲料，则小鼠在高脂饮食试验后，肝脏中的内源性大麻素样物质（N-花生四烯酸氨基乙醇、2-花生四烯酸甘油）浓度降低，大麻素受体-1（CB1R）的表达也出现下降。研究人员还发现，在ω-3脂肪酸抑制ECS活性的同时，还导致了多种糖代谢、脂质代谢的酶的表达水平降低，包括磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（G6P）、葡萄糖激酶（GCK）、硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）、脂肪酸合成酶系（FAS）等，进而减少了肝脏中葡萄糖与脂肪酸的合成，而高脂饮食所诱发的胰岛素也抵抗得到改善[10]。值得注意的是，此次实验中小鼠在摄入ω-3脂肪酸的10周后仍表现出对高脂饮食的耐受，提示早期补充ω-3脂肪酸可能通过基因修饰等方式长时间影响相关蛋白的表达。

4.2 降低ApoB基因缺失型人群的肥胖率

有学者提出，ω-3脂肪酸的作用与脂蛋白ApoB的基因型有关。ApoB基因位于2号染色体，可发生缺失突变，导致其编码的ApoB蛋白缺少3个氨基酸残基，降低了蛋白质的疏水性，从而不能有效地形成极低密度脂蛋白（VLDL），导致脂肪不能转运出肝脏和低密度脂蛋白（LDL）受体数量的减少。而LDL受体的减少又会而使肝源性脂肪的产生增加和清除减少，增加体内甘油三酯浓度。这一系列机制最终导致缺失型ApoB基因的携带者容易发生肥胖。研究者发现，饮食中ω-3脂肪酸含量高的缺失型ApoB基因携带者的肥胖率下降，特别是男性的中心性肥胖减少[11]。研究者认为这可能是由于ω-3脂肪酸提高了机体的脂质代谢率、降低食欲以及降低了脂肪的合成与储存所致。

4.3 PPARs信号通路的表观遗传调控

ω-3脂肪酸不仅可以直接调控PPARs信号通路的功能，还可能影响其基因表达和修饰。研究发现，补充过ω-3脂肪酸的妊娠糖尿病小鼠，其雌性后代在怀孕期间表现出增强的PPARs水平，并可抑制胎儿过度生长等妊娠糖尿病的常见表现。这被认为是由ω-3脂肪酸造成的PPARs相关基因的表观遗传调控而实现的[12]。

4.4 减少组织中瘦素的含量

此外，ω-3脂肪酸還可影响瘦素的分泌。有研究通过测量受试者内脏脂肪组织与皮下脂肪组织中的瘦素含量，并观察其饮食中各类脂肪酸的数量与比例，发现两种组织中瘦素的含量均与ω-3脂肪酸的摄入呈负相关[13]。ω-3脂肪酸可通过激活PPARs信号通路，减少瘦素基因的表达；还可影响组蛋白的甲基化，及瘦素基因启动子区域的甲基化修饰，阻断瘦素蛋白的合成过程。

4.5 减少胆固醇合成酶的表达

ω-3脂肪酸可以抑制HMG-CoA还原酶与胆固醇脂酰转移酶（ACAT）的表达，从而抑制胆固醇的合成，降低血清胆固醇浓度。另有研究发现，叶酸缺乏可使脂肪酸氧化代谢受阻，从而使胆固醇合成相对增强，造成胆固醇水平升高。而ω-3脂肪酸可通过对HMG-CoA还原酶的抑制，降低叶酸缺乏小鼠的胆固醇水平[14]。

4.6 对不同种族的影响

需要注意的是，ω-3脂肪酸可能会对不同种族产生不同影响。有研究分别对中国和美国的受试者进行测定，发现ω-3脂肪酸对中国人的保护作用更强[15]。这可能与不同种族间的基因差异相关，提示在评估ω-3脂肪酸的治疗价值时，需根据种族情况区别分析。此外，饮食习惯、生活环境等也可能是造成种族间实验结果差异的影响因素。

5 结语

综上所述，ω-3脂肪酸辅助治疗糖尿病的可能机制包括：①激活PPARs信号通路，抑制炎症反应，减少氧自由基生成；②调节血钙平衡，并与其他调节钙离子代谢的物质相互作用；③调控糖类、脂质代谢相关基因的表达与修饰。其他可能涉及到的因素还有饮食中ω-6/ω-3脂肪酸的比值、抗氧化剂的摄取量、研究对象本身的营养情况以及ω-3脂肪酸的摄入剂量等。尽管目前学界对ω-3脂肪酸在糖尿病治疗中的作用仍有争议，其机制也有待深究，但不可否认的是，一定剂量的n-3脂肪酸摄入有助于改善糖尿病患者的血糖水平和胰岛素抵抗，是富有研究价值的重要营养物质。

[参考文献]

[1] Eraky SM， Abdelrahman N， Eissa LA. Modulating effects of omega-3 fatty acids and pioglitazone combination on insulin resistance through toll-like receptor 4 in type 2 diabetes mellitus[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids，2017.

[2] Eissa LA， Abdel-Rahman N， Eraky SM. Effects of omega-3 fatty acids and pioglitazone combination on insulin resistance through fibroblast growth factor 21 in type 2 diabetes mellitus[J].Egyptian Journal of Basic & Applied Sciences， 2015， 2（2）：75-86.

[3] Te-Chih W， Yu-Tong C， Pei-Yu W， et al. Ratio of dietary n-3 and n-6 fatty acidsdindependent determinants of muscle massdin hemodialysis patients with diabetes[J].Nutrition，2016，32（9）：989-994.

[4] Osterud B， Elvevoll EO. Dietary omega-3 fatty acids and risk of type 2 diabetes： lack of antioxidants[J].American Journal of Clinical Nutrition，2011，94（2）：617-618.

[5] Taghizadeh M， Jamilian M， Mazloomi M， et al. A randomized-controlled clinical trial investigating the effect of omega-3 fatty acids and vitamin E co-supplementation on markers of insulin metabolism and lipid profiles in gestational diabetes[J].Journal of Clinical Lipidology，2016，10（2）：386-393.

[6] Jamilian M， Hashemi DS， Bahmani F， et al. A Randomized Controlled Clinical Trial Investigating the Effects of Omega-3 Fatty Acids and Vitamin E Co-Supplementation on Biomarkers of Oxidative Stress， Inflammation and Pregnancy Outcomes in Gestational Diabetes[J].Canadian Journal of Diabetes，2017，41（2）：143.

[7] Adeyemi WJ， Olayaki LA. Calcitonin and Omega-3 Fatty Acids Exhibit Antagonistic and Non-Additive Effects in Experimental Diabetes[J].Pathophysiology，2018，25（2）：117-123.

[8] Jamilian M， Samimi M， Ebrahimi FA， et al. The effects of vitamin D and omega-3 fatty acid co-supplementation on glycemic control and lipid concentrations in patients with gestational diabetes[J].Journal of Clinical Lipidology，2017，11（2）：459.

[9] Razavi M， Jamilian M， Samimi M， et al. The effects of vitamin D and omega-3 fatty acids co-supplementation on biomarkers of inflammation， oxidative stress and pregnancy outcomes in patients with gestational diabetes[J].Nutrition & Metabolism， 2017，14（1）：80.

[10] Demizieux L， Piscitelli F， Troy-Fioramonti S， et al. Early Low Fat Diet Enriched with Linolenic Acid Reduces Liver Endocannabinoid Tone and Improves Late Glycemic Control After a High Fat Diet Challenge in Mice[J].Diabetes，2016， 65（7）：1824.

[11] Rafiee M，Sotoudeh G， Djalali M，et al. Dietary ω-3 polyunsaturated fatty acid intake modulates impact of Insertion/Deletion， polymorphism of ApoB， gene on obesity risk in type 2 diabetic patients[J].Nutrition，2016，32（10）：1110-1115.

[12] Capobianco E， Fornes D， Roberti S L， et al. Supplementation with polyunsaturated fatty acids in pregnant rats with mild diabetes normalizes placental PPARγ and mTOR signaling in female offspring developing gestational diabetes[J]. Journal of Nutritional Biochemistry，2018（53）：39-47.

[13] Rostami H， Samadi M， Yuzbashian E， et al. Habitual dietary intake of fatty acids are associated with leptin gene expression in subcutaneous and visceral adipose tissue of patients without diabetes[J].Prostaglandins Leukotrienes & Essential Fatty Acids， 2017，126：49-54.

[14] Khaire A， Rathod R， Kale A， et al. Vitamin B12 and omega-3 fatty acids together regulate lipid metabolism in Wistar rats[J].Prostaglandins Leukotrienes & Essential Fatty Acids， 2015（99）：7-17.

[15] Pan Z， Wenqiao W， Jun W， et al. Polyunsaturated fatty acids intake， omega-6/omega-3 ratio and mortality： Findings from two independent nationwide cohorts[J].Clinical Nutrition， 2018.

（收稿日期：2018-03-05）