经纤支镜阿米卡星肺泡灌洗治疗产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌引起呼吸机相关肺炎疗效观察

丘伟杰，池伟文，周向军（中山大学附属第三医院粤东医院，广东梅州514700）

呼吸机相关性肺炎（VAP）是重症监护病房（ICU）常见的医院内获得性感染疾病[1]，发生率随着呼吸机的广泛使用而升高，病死率也在逐年上升。国内相关研究表明，VAP发生率高达4.7%～55.8%，病死率为19.4%～51.6%[2]。不管是早发性VAP，还是晚发性VAP，病原菌均主要以革兰阴性菌为主，其中主要包括肠杆菌、不动杆菌，而在肠杆菌中主要为产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌，且其细菌检出率及耐药菌株均在逐年增加[3]。其对绝大部分抗菌药物明显耐药，但对亚胺培南、哌拉西林/他巴唑坦、阿米卡星相对敏感[4-6]。我国细菌耐药监测网监测结果显示，2005—2015年肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率呈快速上升趋势，已从2005年的3.0%上升至2015年的15.0%[7-8]，全身应用广谱抗菌药物，甚至联合用药的临床效果均不理想，并随着用药剂量增加导致肝、肾功能损害发生率上升。纤维支气管镜（纤支镜）肺泡灌洗可解除气道阻塞，且能通过局部应用药物以提高局部肺泡内药物浓度，广泛用于重症肺炎等疾病的诊治[9-11]，取得了一定的临床疗效。本研究观察了经纤支镜阿米卡星肺泡灌洗治疗产ESBLs肠杆菌引起的VAP的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 选取2016年2月至2017年2月本院ICU收治的需有创机械通气治疗患者48例作为研究对象，其中男30例，女18例；年龄50～78岁，平均（64.00±11.78）岁。采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组24例。2组患者年龄、性别、急性生理和慢性健康评分Ⅱ（APACHE Ⅱ）、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、氧分压（PAO2）/吸氧浓度（FIO2）、临床肺部感染评分（CPIS）等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究符合医院伦理委员会制定的各项伦理学标准，进行相关治疗前均按规定签署患方知情同意书。

表1 2组患者一般资料比较

1.1.2 纳入标准 （1）年龄大于或等于18岁。（2）VAP诊断标准包括临床诊断和病原学诊断。临床诊断标准：气管插管或气管切开接受机械通气48 h后发生肺炎，与机械通气前胸部X线片检查结果比较，出现肺内新的浸润性阴影或原有浸润阴影扩大，同时，具有下列3项中的2项或以上：①体温大于38℃或小于36℃；②外周血白细胞计数水平大于10×109L-1或小于4×109L-1；③气管支气管内出现脓性分泌物[12]。（3）经纤支镜防污染毛刷所获标本培养的致病菌为产ESBLs肺炎克雷伯菌。（4）预期生存时间大于7 d。

1.1.3 排除标准 （1）7 d内死亡或预计评估不能脱机者；（2）对氨基糖苷类抗菌药物过敏；（3）既往48 h内曾使用氨基糖苷类抗菌药物；（4）妊娠患者；（5）入院时肾功能不全患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 按指南在抗感染基础上给予肺保护通气策略、气道分泌物引流、液体管理及营养支持，必要时给予血管活性药物、血液净化等治疗。2组均根据药敏试验结果使用哌拉西林/舒巴坦钠（湖北威尔曼制药股份有限公司，批号：151011）4.5 g，每6小时静脉滴注1次。2组均每天行支气管肺泡灌洗治疗：咪达唑仑（宜昌人福药业有限责任公司，批号：20151006）2～3 mg静脉注射镇静后，纤支镜经气管插管进入下呼吸道，先吸除脓性分泌物，然后经活检孔用生理盐水每次注入10 mL反复灌洗、抽吸直至脓性分泌物清除为止。观察组用阿米卡星（广州白云山天心制药股份有限公司，批号：160103）0.4 g加入生理盐水10 mL经纤支镜行灌洗后保留于下气道；对照组则单纯行支气管肺泡灌洗治疗，共治疗7 d。

1.2.2 观察指标 记录2组患者治疗前，治疗3、7 d后APACHEⅡ、CPIS、PCT水平及治疗结束时支气管肺泡灌洗液细菌学检查转阴率，随访2组患者平均机械通气时间、ICU停留时间等。每天早晨采集2组患者静脉血送本院检验科进行肌酐等指标的检查。

1.3 统计学处理 应用SPSS18.0统计软件进行数据分析，计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者治疗前后APACHEⅡ、CPIS、PCT比较 2组患者治疗前APACHEⅡ、CPIS、PCT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；2组患者治疗后APACHEⅡ、PCT均明显改善，且观察组患者治疗后APACHEⅡ、CPIS、PCT改善程度均较对照组显著，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

表2 2组患者治疗前后APACHE Ⅱ、CPIS、PCT比较（±s）

表2 2组患者治疗前后APACHE Ⅱ、CPIS、PCT比较（±s）

注：与对照组同时间点比较，aP＜0.05

组别APACHEⅡ（分）CPIS（分）PCT（ng/mL）观察组（n=24）治疗前治疗3 d后治疗7 d后对照组（n=24）治疗前治疗3 d后治疗7 d后20.57±4.22 16.98±2.28a 13.02±1.83a 9.33±1.45 7.23±1.02a 6.82±1.12a 12.23±4.65 6.98±4.23a 1.12±0.48a 12.56±4.45 7.36±4.25 3.63±2.12 19.78±2.48 17.85±3.47 15.33±3.27 8.96±1.62 7.79±1.05 7.55±1.13

2.2 2组患者平均机械通气时间、ICU停留时间、细菌培养转阴率比较 观察组患者治疗结束后支气管肺泡灌洗液细菌培养产ESBLs肺炎克雷伯菌转阴率明显高于对照组，平均机械通气时间、ICU停留时间均较对照组明显缩短，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2组患者平均机械通气时间、ICU停留时间、细菌培养转阴率比较

2.3 2组患者治疗前后肌酐水平比较 观察组患者治疗前肌酐水平为（98.2±24.11）µmol/L，治疗 3、7 d后肌酐分别为（106.98±32.28）、（102.32±28.83）µmol/L；对照组患者治疗前肌酐为（109.78±22.48）µmol/L，治疗 3、7 d后肌酐分别为（114.85±23.47）、（115.33±30.27）µmol/L。2组患者治疗前后肌酐比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨 论

气管插管或气管切开机械通气超过48 h的患者发生的肺炎称为VAP。流行病学调查结果显示，国外VAP发生率为9.0%～27.0%[13]，国内三级甲等医院VAP发生率为39.0%。

VAP可导致患者通气时间及住院时间延长、临床结局恶化，且其临床病死率为20.0%～70.0%[14]。根据发生时间早晚分为早发性VAP和晚发性VAP，导致不同类型VAP的病原菌不尽相同，早发性VAP多由敏感菌（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等敏感的肠道革兰阴性杆菌引起）。晚发性VAP很可能是多重耐药菌所致，包括铜绿假单胞菌、产ESBLs肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等，免疫抑制患者还需考虑被嗜肺军团菌感染的可能。在过去20年间，各种致病菌也发生了一定程度的变化[8]。其中，医疗机构广泛使用第3代头孢菌素造成的选择性压力是导致肠杆菌增加的主要原因之一。发生VAP患者机械通气时间延长，住院时间增加，抗感染药物暴露压力增加，直接导致医疗资源消耗增加，患者家庭经济负担加重。

临床诊断VAP基于2个方面[12]：（1）依据病史（机械通气48 h以上，有危险因素）、体格检查和胸部X线片检查判断是否存在肺炎；（2）明确感染的病原微生物。因此，临床高度怀疑VAP时，通过纤支镜肺泡灌洗液行细菌培养以指导抗菌药物使用具有重要意义。

VAP的治疗包括应用抗菌药物、糖皮质激素、物理治疗等，其中，应用抗菌药物治疗是核心和关键，辅以气道分泌物引流、物理治疗可提高VAP的疗效。早期研究发现、有效治疗VAP是医院感染管理与控制的难点和重点之一，与此同时，如何及时、有效地进行抗菌药物治疗是挽救患者生命的关键。

随着临床第3代头孢菌素及广谱β内酰胺类抗菌药物的广泛使用，产ESBLs革兰阴性菌（包括产ESBLs肺炎克雷白杆菌及大肠埃希菌）的检出率不断增高，从而使临床对VAP患者的抗感染治疗面临困境，增加了患者病死率；酶抑制复合剂——哌拉西林/舒巴坦钠等具有明显抑制细菌产ESBLs的作用，其敏感性较高，可作为首选产ESBLs菌的抗菌药物；联合治疗可选择耐药率相对较低的阿米卡星局部肺泡灌洗，以减少全身静脉使用氨基糖苷类抗菌药物所带来的药物不良事件。然而，治疗产ESBLs的最后一道防线仍是应用亚胺培南和美罗培南。耿吉青等[15]综合分析文献的结果提示，纤支镜辅助治疗VAP较常规治疗手段在临床总有效率方面更加显著，同时，其细菌清除率、痰检阳性率明显优于常规治疗方案。

阿米卡星是目前对产ESBLs肺炎克雷伯菌较敏感的氨基糖苷类抗菌药物[16-18]；其为浓度依赖性抗菌药物，组织浓度越高，杀菌效果越强。尽管体外药敏试验结果表明，阿米卡星对产ESBLs肺炎克雷伯菌的敏感性较高，但由于VAP患者的气道存在黏膜水肿，管腔狭窄，脓性分泌物较难排出，且患者血-支气管屏障距离加大，药物进入感染部位困难，再加上氨基糖甙类药物本身在肺组织内浓度偏低，为增加局部药物浓度而加大静脉给药剂量往往又面临较高的肾毒性风险。有证据表明，静脉使用氨基糖苷类抗菌药物会导致重症患者出现肾功能损害的风险明显增加[19]，因而限制了阿米卡星在ICU的应用。在临床工作中，通过增加炎症部位药物浓度，特别是雾化抗菌药物已显示出一定的效用[20-21]。

近年来，经纤支镜支气管肺泡灌洗已成为肺部感染治疗的新手段。与传统吸痰方式比较，由于ICU重症患者体弱、使用镇痛镇静药物导致咳嗽能力差，普通吸痰方式仅能引流大气道分泌物，纤支镜吸痰可在保证机械通气的同时，深入叶段支气管，充分引流深部分泌物。张岩鹏等[22]在临床研究中发现，纤支镜吸痰联合肺泡灌洗可提高治疗VAP的有效率。与传统治疗手段比较，纤支镜肺泡灌洗可冲洗阻塞的气管支气管及黏稠分泌物，通畅气道；直接将药物送入感染部位，使感染部位药物浓度远超过最低抑菌浓度，提高杀菌效果[23-25]。同时，纤支镜留取的深部痰标本在进行痰培养检查后还可为抗菌药物的治疗提供精准治疗依据，使抗菌药物的治疗更规范，更具有针对性。通过这种方式给药避免了增加细菌耐药的发生同时还降低了药物全身毒性风险，能降低VAP发病率及病死率。

CPIS有助于对VAP进行量化诊断，其主要从体温、血白细胞、痰液性状、胸部X线片、氧合指数和半定量培养结果诊断VAP，总分12分，一般以CPIS＞6分作为诊断标准，与“金标准”比较，其诊断敏感度为77.0%，诊断特异度为42.0%[26]。本研究以CPIS评估VAP疗效，结果显示，早期精准给予抗感染治疗联合纤支镜阿米卡星肺泡灌洗，可明显改善VAP患者的CPIS。

本研究在VAP常规抗感染治疗（静脉使用哌拉西林/舒巴坦钠）基础上，通过纤支镜吸痰清除气道深部分泌物保持气道通畅后局部给予阿米卡星支气管肺泡灌洗，在气道管理方面加强气道分泌物的排出，保证气道通畅，逐渐恢复支气管排泌功能，提高了局部肺泡内药物浓度以更好地发挥抗菌药物的抗菌效果。局部注入阿米卡星，提高了炎症部位药物浓度，临床抗感染效果显著且使全身使用氨基糖苷类抗菌药物的不良反应明显减少。2组患者治疗后APACHEⅡ、CPIS、PCT水平均明显好转，且观察组患者改善更为明显，且肺部产ESBLs肺炎克雷伯菌清除率也远高于对照组。提示经纤支镜阿米卡星肺泡灌洗治疗产ESBLs肺炎克雷伯菌引起的VAP效果较好，能达到更高的细菌清除率，缩短患者机械通气时间及ICU停留时间，提高临床治愈率，且不增加阿米卡星的肾毒性。但本研究样本量较小，没有关注肺部局部使用阿米卡星对肺泡上皮细胞有无损伤，因此，尚需继续增加观察对象或通过多中心大样本临床研究证实上述结论。