基于数据挖掘的治疗结直肠癌中药组方设计*

蒋先仲，郭红莲（重庆市三峡库区自然疫源性疾病临床防治研究所405499）

结直肠癌（CRC）是胃肠道中常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中位居前列[1-4]。中国在世界上属于CRC低发国家，但其发生率呈增加趋势[5-8]。CRC多为腺癌，少数为鳞状上皮癌及黏液癌，可以通过淋巴、血液循环及直接蔓延等途径播散到其他组织和器官。当前对其治疗手段研究较多的是外科和放射的综合治疗，但其手术治愈率、5年生存率始终不是很理想[9-12]。因而寻求有效的CRC治疗方法是当前需要努力的重要方向之一。大量研究证明，不少中药对CRC确有治疗和（或）辅助治疗效果[13-16]。这对克服CRC是一个值得努力的方向，本研究基于数据挖掘探讨了中药治疗CRC组方设计。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 植物活性成分抗肿瘤机制资料来源 研究资料分别来自中英文文献。外文文献以“Plantactivecomponent”“Plant extract”“Chinese medicine”“Herb”“Anti-tumor”“Anticancer”等为关键词，组合检索 2013年 1月至2018年4月在PubMed、Web of Science等数据库中的相关文献。结果共检索到相关文献563篇，其中有效文献121篇。中文文献以“活性成分”“提取物”“中药”“中草药”“抗肿瘤”“抗癌”等为关键词，组合检索2013年1月至2018年4月在中国知网、维普资讯中文期刊服务平台等数据库中的相关文献。结果共检索到相关文献384篇，其中有效文献147篇。对中药/植物药的活性成分/提取物抗肿瘤机制进行整理分析，为抗CRC中药组方研发提供参考。

1.1.2 中药抗肿瘤机制资料来源 通过人工检索《中华人民共和国药典（一部）》（2015版）、《中药学》（十三五规划教材新世纪第四版）收载的品种，共检索明确标注抗肿瘤或调节免疫中药166种（纳入植物药与大型真菌，其他排除）。通过中外文搜索引擎人工检索这166种中药的抗肿瘤机制。

1.1.3 中药抗肿瘤性味归经资料来源 参照“1.1.2”项下的方法人工检索166味中药的性味归经情况。

1.1.4 抗CRC中药资料来源 通过中文搜索引擎人工检索“1.1.2”项下的166种中药抗肿瘤情况。纳入明确标注有抗CRC作用的中药（含基础与临床研究结果）。

1.2 方法

1.2.1 抗肿瘤机制丰度统计 根据检索得到的抗肿瘤植物活性成分/中药研究结果统计抗肿瘤机制，累加后除以植物活性成分数/中药数得到抗肿瘤机制丰度（保留到小数点后3位）。

1.2.2 抗肿瘤中药性味归经丰度统计 根据检索得到抗肿瘤中药统计其性味归经情况，累加后除以中药数得到性味归经丰度（保留到小数点后3位）。

1.2.3 抗CRC中药性味归经丰度统计 统计方法与“1.2.2”项下的方法相同。

1.2.4 抗CRC中药组方规则分析 根据肿瘤疾病特点、中药作用特点、作用机制丰度分布规律、性味归经丰度分布规律等综合考虑进行设计。

2 结 果

2.1 植物活性成分/中药抗肿瘤机制丰度 植物活性成分/中药抗肿瘤机制主要集中于抑制增值/生长、诱导凋亡、调节免疫等6个方面，且分布趋势大致相似。见图1。

图1 植物活性成分/中药抗肿瘤机制丰度

2.2 抗肿瘤中药性味归经丰度 通过数据检索发现，抗肿瘤中药药性丰度呈一定的分布规律，且寒、温、平所占比重较大。见图2。其次，其药味丰度分布规律性强，苦、甘、辛所占比重较大。见图3。而且相关中药归经丰度分布规律性也较强，以肝、肺所占比重较大。见图4。

图2 抗肿瘤中药药性丰度

图3 抗肿瘤中药药味丰度

图4 抗肿瘤中药归经丰度

2.3 抗CRC中药性味归经丰度 通过对抗CRC中药性味归经丰度进行检索，见表1。发现药性方面寒、温、平丰度较高，药味方面辛、甘、苦丰度较高，归经方面肝、肺丰度较高。分布趋势大致与图2～4结果相似。另外归大肠、胃经丰度也较高。

表1 抗CRC中药性味归经丰度（n=76）

2.4 肠道微生态的重要影响因素 保持肠道菌群平衡对肿瘤的防治具有重要辅助作用，其重要影响因素包括合理饮食、减少毒性应激、应用微生态制剂、应用调菌群平衡中药等。见表2。

表2 肠道微生态的重要影响因素

2.5 抗CRC中药组方思路与示例

2.5.1 组方规则 根据CRC疾病特点与中药作用规律，可按以下规则进行中药组方：“目标调节+整体调节+微生态调节”。见表 3、4。

表3 抗CRC目标调节组方规则

表4 抗CRC整体调节+微生态调节组方规则

2.5.2 组方示例（以中期CRC为例）

2.5.2.1 目标调节部分 以平/温凉、甘/苦辛、脾/肝肺为导向进行选择。抑制浸润/转移：亚麻子、太子参、半夏、白术入组。调节免疫：山药、黄精入组。诱导分化/衰老：石楠叶、西洋参入组。抑制增值/生长：莲子、黄芪入组。诱导自噬：冬凌草、防风入组。诱导凋亡：桑寄生、当归入组。

2.5.2.2 整体调节部分 王不留行、仙鹤草、葛根、大蒜、女贞、川牛膝、茯苓、甘草、党参、大枣10味药中选5味入组。

2.5.2.3 微生态调节部分 微生态制剂：益生素，以及调节菌群平衡中药：党参、红景天、巴戟天、续断、沙苑子、穿心莲、败酱草、山楂、麦芽、莱菔子入组。

3 讨 论

相关研究表明，恶性肿瘤的发生及发展既涉及目标器官结构损坏与功能紊乱，同时也发生了整个机体系统多结构损坏与多系统功能紊乱，另外，还表明体内微生态系统也发生了不利于机体的改变[17-19]。因而希望通过单因素或少因素干预实现治愈恶性肿瘤的目标是困难的。当前，恶性肿瘤不令人满意的治疗现状提示以“还原论”为指导的现代医学在系统性、复杂性疾病诊治方面确实遇到了瓶颈。但值得期待的是，以“系统论”为指导的中医药学能否在恶性肿瘤的防治方面发挥更进一步的作用。

恶性肿瘤疾病特点提示机体自稳系统已经发生严重损害，且向整体系统偏态进展，直至整体崩溃。那么以“纠正整体偏态”为指导思想的中药应用在这方面应能发挥较大的作用。首先，中药组方时应考虑调节整体系统偏态，即应进行整体调节。恶性肿瘤发生早期，机体自稳系统损坏较轻，整体系统具备一定的代偿能力，这时应该使用性寒、味辛、归肝心经的药物。在CRC中期时，整体偏态已达到或接近整体系统严重损害的临界点，这时应该使用性平、味甘、归脾肝肺经的药物。在CRC晚期时，整体系统已经严重损害并快速向崩溃进展，这时应该使用性温、味苦、归肺肾经的药物，且尽量不使用毒性药物特别是大毒和有毒中药，以免干扰系统修复，还可以使机体对药物更易耐受。本研究相关数据挖掘所得到的中药抗肿瘤性味归经丰度分布也符合调节系统偏态的需要。

大量研究证明，机体微生态状况特别是肠道菌群平衡对肿瘤的发生及发展、机体免疫功能、疗效乃至健康等多个方面均具有重要影响[20-23]。因此，微生态调节是抗肿瘤治疗的又一个重要方面。微生态调节除调节饮食、减少消化道毒性应激、适当使用微生态制剂外，应用一些中药来调节菌群平衡也有必要。相关研究表明，补虚、清热、消食类中药在调节菌群平衡方面具有一定的作用[24-25]。

由于肿瘤细胞生物学特点，在进行治疗时还应结合基础研究和临床证据入组抗特定肿瘤中药，即进行目标调节。目标调节时入组中药性味归经也应符合整体调节的应用原则，且做到抗肿瘤机制全覆盖，以达到减少毒性、预防耐药的目的。抗CRC中药的性味归经丰度和抗肿瘤机制丰度挖掘发现有不少药物可以备选，这为进一步的临床验证创造了较好的条件。

中药在调节系统功能方面经过了数千年的验证和探索，有其独到功效，特别是对复杂性疾病、疑难病治疗尤显优势。但有以下2个方面需要加以重视：（1）现有中药栽培与加工炮制模式已严重影响到药物功效。因为肥料及农药使用、非道地环境种植、不按规程加工炮制等因素均可使药物物质组成发生较大变异，这会改变药物的性味归经，应用时无法达到纠正机体偏态的目的。因此，应加强规范和严格中药种植与炮制加工，必要时对重点药物应重新进行性味归经评估。（2）恶性肿瘤应用中药组方治疗时，除需进行明确的现代医学诊断、评估、分期外，还应结合患者的中医辨证情况进行个体化组方。