替格瑞洛与氯吡格雷用药时机对行经皮冠状动脉介入治疗的急性冠脉综合征患者影响的对比研究

李占虎

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是临床常见的心血管疾病之一，是由于冠状动脉粥样硬化斑块不稳定导致不完全闭塞性血栓形成和继发闭塞性血栓或血管痉挛所致［1-2］，主要类型包括急性心肌梗死和不稳定型心绞痛，可严重影响患者的生活质量及生命安全。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前治疗ACS的主要手段［3-4］，但PCI期间需给予患者抗血小板治疗［5］。替格瑞洛与氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物，主要用于预防慢性稳定型心绞痛、ACS、缺血性脑卒中患者发生血栓事件。本研究旨在比较替格瑞洛与氯吡格雷用药时机对行PCI的ACS患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016-02-01至2017-02-01在哈励逊国际和平医院行PCI的ACS患者320例，均符合ACS的诊断标准［6］。根据替格瑞洛与氯吡格雷用药时机分为A组、B组、C组、D组，每组80例。排除标准：（1）近期有大手术者；（2）合并出血性疾病、先天性凝血功能障碍、恶性肿瘤及精神疾病者；（3）病历资料不完整或存在沟通障碍者。4组患者性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经衡水市哈励逊国际和平医院医学伦理委员会审核批准，所有患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者入院后行常规药物治疗及PCI，常规药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β-受体阻滞剂及低分子肝素等，PCI主要包括球囊扩张、冠状动脉支架植入术及血栓抽吸术等。4组患者均于PCI前后睡前口服阿托伐他汀（河南天方药业股份有限公司生产，生产批号：20150416）20 mg，在此基础上A组患者PCI前给予替格瑞洛（阿斯利康制药有限公司生产，生产批号：20150207）180 mg，PCI后给予替格瑞洛90 mg/次、2次/d；B组患者PCI前给予氯吡格雷（乐普药业股份有限公司生产，生产批号：20150301）600 mg，PCI后给予替格瑞洛90 mg/次、2次/d；C组患者PCI前给予氯吡格雷600 mg，PCI后给予氯吡格雷75 mg/次、1次/d；D组患者PCI前给予替格瑞洛180 mg，PCI后给予氯吡格雷75 mg/次、1次/d。4组患者均连续治疗6个月。

表1 4组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information in the four groups

1.3 观察指标 （1）比较两组患者PCI后心脏血流状况，包括心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级、心肌灌注（myocardial perfusion，TMP）分级及校正的TIMI帧数（corrected TIMI frame method corrected，CTFC）［7］。（2）比较两组患者PCI前及 PCI后1、3、6个月心功能指标，采用EPIQ5彩色多普勒超声诊断仪（瑞士，飞利浦公司生产）检测左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）。（3）比较两组患者PCI前及PCI后24 h肝肾功能指标及P2Y12反应单位（P2Y12 reaction unit，PRU），采用AU-5800全自动生化分析仪（美国，贝克曼库尔特生产）检测血浆丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）及肌酐（creatinine，Cr）水平，采用VerifyNow-P2Y12系统（美国，Aceumetrics公司生产）检测PRU。（4）记录4组患者PCI后90 d内并发症/不良反应发生情况，包括心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭、卒中、支架内血栓形成、呼吸困难、心动过缓等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q检验，重复测量数据分析采用重复测量方差分析；计数资料分析采用χ2检验，组间两两比较检验水准α'=0.05/6=0.008 3。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PCI后心脏血流情况 4组患者PCI后TIMI血流分级、TMP分级及CTFC比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；B组、C组、D组患者TIMI血流分级3级、TMP分级3级者所占比例低于A组，差异有统计学意义（P＜0.008 3）；C组、D组患者CTFC大于A组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.2 PCI前后心功能指标 时间与方法在LVEF和LVEDD上存在交互作用（P＜0.05）；时间在LVEF和LVEDD上主效应显著（P＜0.05）；方法在LVEF和LVEDD上主效应显著（P＜0.05）。PCI后1、3、6个月B组、C组、D组患者LVEF低于A组，C组、D组患者LVEF低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。PCI后3个月C组、D组患者LVEDD大于A组、B组，差异有统计学意义（P＜0.05）；PCI后6个月B组、C组、D组患者LVEDD大于A组，C组、D组患者LVEDD大于B组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 PCI前后肝肾功能指标及PRU 4组患者PCI前血浆ALT、CK-MB、Cr水平及PRU比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。4组患者PCI后24 h血浆ALT水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。4组患者PCI后24 h血浆CKMB、Cr水平及PRU比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；B组、C组、D组患者血浆CK-MB水平及PRU高于A组，C组、D组患者血浆CK-MB水平及PRU高于B组，D组患者血浆CK-MB水平及PRU高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）；C组、D组患者血浆Cr水平高于A组、B组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.4 并发症/不良反应发生率 A组患者PCI后90 d内并发症/不良反应发生率为5.0%（4/80），B组为6.2%（5/80），C组为25.0%（20/80），D组为16.2%（13/80）；4组患者PCI后90 d内并发症/不良反应发生率比较，差异有统计学意义（χ2=18.526，P＜0.001）；A组和B组患者PCI后90 d内并发症/不良反应发生率低于C组、D组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

表2 4组患者PCI后心脏血流情况比较Table 2 Comparison of cardiac blood flow after PCI in the four groups

表5 4组患者PCI后90 d内并发症/不良反应发生情况（例）Table 5 Incidence of complications/adverse reactions within 90 days after PCI in the four groups

3 讨论

既往研究结果显示，多种致病因素导致冠状动脉斑块不稳定及血栓形成，造成冠状动脉堵塞而引发ACS［8-9］。炎性因子易破坏粥样斑块脂质中纤维组织完整性，是导致冠状动脉斑块不稳定和血栓形成的重要原因，故其在ACS发生发展中扮演着重要角色［10-11］。近年来，随着社会经济发展、医疗水平提高及PCI方案的不断完善，ACS患者预后越来越好，且PCI后心血管疾病发生率有所下降。目前，抗血小板治疗是行PCI的ACS患者的常规治疗方法［12］。氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物，其作用机制为选择性抑制二磷酸腺苷及与其血小板受体结合，进而阻止血小板聚集，但氯吡格雷起效较慢，需经活化的CYP450酶才能发挥作用；此外，氯吡格雷与血小板的结合不可逆，进而增加支架内血栓形成发生风险［13］。替格瑞洛是一种新型抗血小板药物，无需经肝脏代谢，可直接与受体作用，故起效时间较短；此外，其与血小板的结合是可逆性的，故可降低出血发生风险［14］。但替格瑞洛与氯吡格雷用药时机及其疗效尚未达成一致意见。

表3 4组患者PCI前后心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of index of cardiac function before and after PCI in the four groups

表3 4组患者PCI前后心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of index of cardiac function before and after PCI in the four groups

注：LVEF=左心室射血分数，LVEDD=左心室舒张末期内径，PCI=经皮冠状动脉介入治疗；与A组比较，aP＜0.05；与B组比较，bP＜0.05

组别 例数 LVEF（%）LVEDD（mm）PCI前 PCI后1个月 PCI后3个月 PCI后6个月 PCI前 PCI后1个月 PCI后3个月 PCI后6个月A 组 80 47.37±3.95 53.43±3.86 60.28±5.41 70.36±6.92 46.12±6.04 50.34±6.29 45.32±6.37 41.05±6.98 B 组 80 45.15±3.63 51.02±3.76a 55.49±5.24a 65.81±6.27a 43.13±5.88 49.46±7.01 46.95±6.58 44.05±6.59a C 组 80 41.35±4.13 47.58±4.47ab 51.76±4.81ab 58.42±7.35ab 45.72±6.10 50.15±6.28 49.02±6.29ab 46.51±6.34ab D 组 80 38.24±4.04 45.61±4.05ab 49.87±4.52ab 56.59±7.04ab 42.89±5.91 48.92±5.98 50.27±6.34ab 48.29±6.04ab F值 F时间=12.316，F组间=63.475，F交互=9.446 F时间=11.658，F组间=60.971，F交互=7.143 P值 P时间=0.025，P组间=0.015，P交互=0.009 P时间=0.027，P组间=0.020，P交互=0.012

表4 4组患者PCI前后肝肾功能指标及PRU比较（±s）Table 4 Comparison of index of hepatic and renal function，and PRU before and after PCI in the four groups

表4 4组患者PCI前后肝肾功能指标及PRU比较（±s）Table 4 Comparison of index of hepatic and renal function，and PRU before and after PCI in the four groups

注：ALT=丙氨酸氨基转移酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶，Cr=肌酐，PRU=P2Y12反应单位；与A组比较，aP＜0.05；与B组比较，bP＜0.05；与C组比较，cP＜0.05

ALT（U/L） CK-MB（U/L） Cr（μmol/L） PRU PCI前 PCI后24 h PCI前 PCI后24 h PCI前 PCI后24 h PCI前 PCI后24 h A组 80 24.90±5.32 24.95±5.34 38.76±3.98 13.04±2.61 95.84±6.64 108.25±8.56 286.34±16.49 176.27±14.24 B组 80 24.86±5.27 24.91±5.37 39.51±3.91 15.08±3.05a 96.16±5.31 106.52±8.36 285.37±15.76 190.18±15.93a C组 80 24.67±5.24 24.74±5.16 38.92±4.02 16.24±3.85ab 95.87±6.29 129.94±9.05ab 287.71±16.34 212.86±16.18ab D组 80 24.75±5.17 24.79±5.21 38.28±3.86 17.52±4.25abc 96.07±6.35 127.21±8.97ab 288.06±16.83 221.59±17.68abc F值 0.031 0.030 1.321 23.624 0.050 158.594 0.460 133.564 P值 0.993 0.994 0.266 ＜0.001 0.985 ＜0.001 0.708 ＜0.001组别 例数

本研究比较了替格瑞洛与氯吡格雷用药时机对行PCI的ACS患者的影响，结果显示，B组、C组、D组患者TIMI血流分级3级、TMP分级3级者所占比例低于A组；C组、D组患者CTFC大于A组，提示与PCI前后均使用氯吡格雷及PCI前或PCI后使用替格瑞洛相比，PCI前后均使用替格瑞洛能更有效地改善ACS患者PCI后心脏血流状况。本研究结果显示，PCI后1、3、6个月B组、C组、D组患者LVEF低于A组，C组、D组患者LVEF低于B组；PCI后3个月C组、D组患者LVEDD大于A组、B组；PCI后6个月B组、C组、D组患者LVEDD大于A组，C组、D组患者LVEDD大于B组，提示与PCI前后均使用氯吡格雷及PCI前或PCI后使用替格瑞洛相比，PCI前后均使用替格瑞洛能更有效地改善ACS患者PCI后心功能。PRU可反映P2Y12受体抑制剂作用下的血小板剩余活性，其参考范围为95～207。本研究结果显示，B组、C组、D组患者PRU高于A组，C组、D组患者PRU高于B组，D组患者PRU高于C组，提示与PCI前后均使用氯吡格雷及PCI前或PCI后使用替格瑞洛相比，PCI前后均使用替格瑞洛能更有效地改善ACS患者PCI后血小板功能。本研究结果还显示，PCI后24 h，B组、C组、D组患者血浆CK-MB水平高于A组，C组、D组患者血浆CK-MB水平高于B组，D组患者血浆CK-MB水平高于C组；C组、D组患者血浆Cr水平高于A组、B组；A组、B组患者PCI后90 d内并发症/不良反应发生率低于C组、D组，与既往研究结果一致［15］，提示与PCI前后均使用氯吡格雷及PCI前或PCI后使用替格瑞洛相比，PCI前后均使用替格瑞洛对ACS患者PCI后肝肾功能的影响更小，且安全性较高，究其原因可能与替格瑞洛可直接作用于P2Y12受体，且不经肝脏代谢、激活有关。

综上所述，与PCI前后均使用氯吡格雷及PCI前或PCI后使用替格瑞洛相比，PCI前后均使用替格瑞洛能更有效地改善ACS患者PCI后心脏血流状况、心功能及血小板功能，对肝肾功能的影响更小，且安全性较高。