川黄柏的化学成分及药理活性研究进展

董阳阳，钟泓玲，钱 成，汪 豪

(中国药科大学中药制药系，南京 210009)

川黄柏(PhellodendronchineseSchneid.)又名川黄檗、黄皮树和灰皮树等，系芸香科(Rutaceae)黄檗属(Phellodendron)植物，其干燥树皮作为中药黄柏的基源植物来源收载于《中国药典》2015年版一部。川黄柏味苦，性寒，归肾、膀胱经，具有清热燥湿、解毒疗疮和泻火除蒸的功效，主治湿热泻痢、黄疸尿赤、带下阴痒和热淋涩痛等[1-2]。本文对川黄柏化学成分及其药理活性进行综述，为川黄柏的药效物质基础及综合开发利用提供参考依据。

1 化学成分

川黄柏中主要含有生物碱类、酚酸类、三萜类、黄酮类、苯丙素类和酰胺类等化学成分。

1.1生物碱类 川黄柏树皮中以生物碱类成分为主，是其活性成分之一，主要包括原小檗碱型生物碱，如小檗碱(berberine)，药根碱(jatrorrhizine)和非洲防己碱(columbamine)[3]；伪原小檗碱型生物碱，如黄柏碱(phellodendrine)和govadine[4]；苯代喹啉型生物碱，如异莲心碱(lotusine)和(-)-oblongine[5]；阿朴菲型生物碱，如木兰花碱(magnoflorine)[4]，蝙蝠葛任碱(menisperine)和N-甲基紫堇定碱(N-methylcorydine)[5]；单萜吲哚型生物碱，如吴茱萸次碱(rutaecarpine)[6]；喹啉型生物碱，如γ-崖椒碱(γ-fagarine)和茵芋碱(skimmianine)[7]；其他生物碱，如铁屎米-6-酮(canthin-6-one)，异阔果芸香碱(isoplatydesmine)[7]和降氧化北美黄连次碱(noroxyhydrastinine)[8]。

1.2酚酸类 酚酸是川黄柏树皮中的另一类主要成分，包括对羟基苯甲酸(4-hydroxybenzonic acid)，1-甲氧基-2-羟基苯甲酸(1-methoxy-2-hydroxybenzonic acid)，2,4-二羟基-3,5二甲基苯甲酸(2,4-dihydroxy-3,5-di-methylbenzonic acid)[3]，绿原酸(chlorogenic acid)[5]，(-)-3-O-阿魏酰奎宁酸甲酯 [(-)-3-O-feruloylquinic acid methyl ester]，(-)-4-O-阿魏酰奎宁酸甲酯[(-)-4-O-feruloylquinic acid methyl ester]，(-)-5-O-阿魏酰奎宁酸甲酯[(-)-5-O-feruloylquinic acid methyl ester]，(-)-绿原酸甲酯[(-)-chlorogenic acid methyl ester]，毛柳苷(salidroside)，阿魏酸甲酯(methyl ferulate)，咖啡酸甲酯(methyl caffeate)，4-羟基苯乙醇(4-hydroxyphenethyl alcohol)，3,4,5-三甲氧基苯酚-O-β-D-葡萄糖苷(3,4,5-trimetoxy phenol-O-β-D-glucopyranoside)，2-methoxy-4-(2-propenyl) phenyl-β-D-glucopyranoside，它乔糖苷(tachinoside)和丁香酸甲酯(methyl syringate)[9]等。

1.3三萜类 川黄柏果实中含有四环三萜和五环三萜等，包括无羁萜(friedelin)，aphagranins F，(23R,24S)-21-oxomelianodiol，3β,22S-dihydroxy-tirucalla-7,24-dien-23-one，21,23-lactone-24,25-dihydroxy-tirucall-7-ene-3-one，24,25-epoxy-tirull-7-ene-3,23-dione[6]，[(21S，23R)epoxy-24-hydroxy-21β,25-diethoxy]tirucalla-7-en-3-one，boujotinolone A，[(21R,23R)-epoxy-24-hydroxy-21α,25-diethoxy]tirucalla-7-en-3-one，toonaciliatinK，(21R,23R)-epoxy-21R-ethoxy-24S,25-dihydroxyapotirucalla-7-en-3-one，boujotinolone B，[(21R,23R)-epoxy-21α-ethoxy-24-hydroxy]tirucalla-7-en-3-one和20-chloro-23,24,25-trihydroxyapotirucalla-7-en-3-one[10]等。

1.4黄酮类 双氢山柰酚(dihydrokaempferol)、金丝桃苷(hyperoside)和黄柏新苷A(phellochiinn A)[11]为川黄柏叶中的黄酮类成分，文献报道较少，有待进一步研究。

1.5苯丙素类 3′4-di-O-methyl-cadrusin[3]，7-脱甲基软木花椒素(7-demethylsuberosin)[6]，Phellodenol-E，美洲花椒素(xanthyletin)，葡萄内酯(aurapten)和7-hydroy-6-(2-(R)-hydroxy-3-methyl-3-butenyl)coumarin[12]。

1.6酰胺类 反,反-2,4-N-异丁基十四碳二烯酰胺[(2E，4E)-N-isobutyltetradecadien-amide]，反,反,顺-2,4,8-N-异丁基十四碳三烯酰胺[(2E，4E，8Z)-N-isobutyltetradecadienamide]，反,反-2,4-N-异丁基十五碳二烯酰胺[(2E，4E)-N-isobutylpentadecadienamide]和N-methylflindersine[13]。

1.7其他成分 柠檬苦素类：黄柏酮(obakunone)和黄柏内酯(obaeulaetone)[14]；甾醇类：豆甾醇(campesterol)，菜油甾醇(stig-masterol)和β-谷甾醇(β-sitosterol)[1]；挥发油类：4-蒈烯(4-carene)，三烯(tricyclene)，月桂烯(myroene)，大香叶烯(germacrene)，乙酸冰片酯(bomyl acetate)和α-杜松醇(α-cadinol)[15]；脂肪酸类：反亚油酸(linolelaidic acid)，亚油酸(jinoleic acid)，油酸(oleic acid)和棕榈酸(hexadecanoic acid)[16]；还有(6S)-去氢催吐萝芙木((6S)-dehydrovomifoliol)和(6R,7aR)-地芰普内酯((6R,7aR)-epiloliolide )[9]；同时还含有丰富的金属元素，如镁、锰和钙等[17]。

2 药理作用

2.1抗炎作用 川黄柏中所含的黄柏酮可降低炎症因子(如NO，IL-6，IL-1β和MCP-1)的转录和翻译水平，通过稳定丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)的m-RNA(转移RNA)来显著抑制p38介导的AP-1信号，从而延长MKP-1蛋白的表达时间[18]。对二甲苯致炎的小鼠进行研究，发现川黄柏煎剂可抑制小鼠耳廓肿胀度，川黄柏煎剂对塑料环植入所致的大鼠肉芽组织增生有明显的抑制作用，可减少单核细胞渗出和巨噬细胞生成[19]。实验表明，以卡拉胶诱导的慢性前列腺炎大鼠为模型，川黄柏提取物能明显降低大鼠前列腺组织中TNF-α、IL-1β和PEG2等水平[20]；其可治疗由衣原体引起的慢性细菌性前列腺炎，能有效减轻大鼠前列腺组织间质纤维化，降低大鼠体内TNF-α、IL-1β、COX-2、PEG2、TGF-β1和 CTGF水平[21]。

2.2抗菌作用 动物细菌感染模型实验表明，川黄柏水煎剂对金黄色葡萄球菌感染的小鼠有保护作用，可有效降低金黄色葡萄球菌感染小鼠的死亡率[19]。川黄柏水提物涂层导尿管能降低导尿管相关性尿路感染，可有效抑制尿道周围的革兰阴性杆菌和引流袋内繁殖的细菌，且与加替沙星联用效果更明显[22]。硝矾洗剂(含川黄柏和大黄等)对大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌有抑制作用[23]。川黄柏果实精油可破坏沙门氏菌细胞膜的完整性，破坏菌体细胞的氧化损伤活性，并抑制其能量代谢[24]。

2.3抗癌作用 绿原酸(川黄柏含有的酚酸类成分)可将人肺癌A549细胞周期阻滞在S期，从而阻断肺癌细胞的分裂，降低细胞存活率。绿原酸可用时间依赖的方式降低A549细胞内的线粒体膜电位，促进促凋亡因子Bax表达，抑制抑凋亡因子Bcl-2表达，激活capase3，致使细胞凋亡，起到抗癌作用[25]。

2.5降血糖、降血压作用 小檗碱为川黄柏中含量最高的生物碱，研究表明，小檗碱对KK-Ay糖尿病小鼠有明显的治疗作用，可降低小鼠空腹血糖水平，改善葡萄糖的的耐受能力[29]。小檗碱能降低2型糖尿病大鼠血糖，与胰岛素联用降糖效果更佳[30]。同时，小檗碱能显著降低高糖诱导的大鼠胰岛耗氧量[31]。川黄柏的不同炮制品可影响大鼠的物质能量代谢，生黄柏、盐黄柏能升高血浆三酰甘油(TG)的含量，降低大鼠糖酵解和糖代谢[32]。

给犬静脉或腹腔注射小檗碱后，其血压显著下降，不易产生快速耐受，降压效果持久[33]。

2.6神经保护作用 小檗碱能降低神经元和半胱天冬酶活性，显著逆转Aβ25-35诱导的原代海马神经元损伤和凋亡[34]。川黄柏提取物、黄柏碱和小檗碱对过氧化氢处理过的HT22小鼠海马神经元有显著的保护作用，能够降低乳酸脱氢酶的表达，抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，可用于阿尔兹海默症。同时，在抑制乙酰胆碱酯酶的浓度下，川黄柏的醇提物、水提物等均无细胞毒性。研究发现，个别生物碱(如小檗碱、黄连碱和巴马汀)组合可协同增强乙酰胆碱酯酶的抑制作用[35]。

2.7免疫抑制作用 黄柏碱(复方黄柏液)通过影响 HMOX-1和iNOS 等胞内免疫调控基因，影响人脂肪间充质干细胞(A-MSC)的免疫调节功能，从而显著抑制局部移植物对抗宿主的反应[36]。黄柏内酯能延缓小鼠皮肤移植排斥反应的发生，降低IFN-γmRNA的表达，减少小鼠脾脏中IFN-γ的T细胞数量，并能诱导特异性免疫耐受[37]。

2.8对肝脏、肾脏的作用 黄芩、川黄柏及其配伍能缓解黄药子所致肝毒性，显著降低SD大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)的活性，提高肝组织中谷胱甘肽(GSH)的含量[38]。药根碱可显著抑制大鼠肝线粒体的活性，巴马汀则表现出显著的诱导作用[39]。黄柏碱可调节磷脂酶C依赖性苦味受体，从而改变体外培养的肾细胞的生理状态，影响肾脏的发育和功能[40]。

2.9其他作用 川黄柏不同炮制品的水煎剂均具有滋阴及抗痛风作用，可降低高尿酸模型大鼠血尿酸及肌酐水平，可缓解致炎大鼠足肿胀[41]。黄柏苷可在不同pH值条件下使酪氨酸酶的活性增加，对白癜风小鼠研究表明，黄柏苷软膏对白癜风有治疗效果[42]。小檗碱和巴马汀对黑腹果蝇幼虫有杀虫活性，对成熟果蝇有急性毒性。小檗碱的杀虫活性远远高于巴马汀[43]。

3 结语

川黄柏和关黄柏都可作为传统中药黄柏的植物基源载入药典，各国学者对关黄柏的化学成分及药理作用研究较为全面，对川黄柏的化学成分及药理活性研究相对较少。另外，学者多集中对川黄柏树皮的研究，对其他药用部位的报道较少，因此，川黄柏的化学成分及药理作用有待深入研究。本文对川黄柏的化学成分及药理作用研究进行总结，以期为其进一步开发利用提供科学依据。