盐酸川芎嗪注射液联合鼠神经生长因子治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效观察

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糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是2型糖尿病(T2MD)常见的慢性并发症之一，也是导致病人致残的主要因素[1]。据统计，80%以上T2MD病人存在不同程度的神经传导异常，40%～50%病人出现神经损害症状，且随着糖尿病病程延长，DPN患病率不断增加，严重影响病人生活质量[2]。目前，尚无治疗DPN的特效药物，寻找安全、有效的DPN治疗方案是临床亟待解决的问题。鼠神经生长因子(nerve growth factor，NGF)治疗DPN的疗效已得到认可，但单纯使用NGF疗效欠佳[3]。盐酸川芎嗪注射液是以川芎嗪为主要成分的中药制剂，具有清除自由基、改善血流动力学等作用，广泛应用于DPN的临床治疗[4]。盐酸川芎嗪注射液联合NGF治疗DPN的研究报道较少。本研究旨在探讨盐酸川芎嗪注射液联合NGF治疗DPN的临床疗效，以期为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年5月—2016年5月广州医科大学附属第三医院诊治的100例DPN病人为研究对象，DPN诊断标准依据《中国2型糖尿病防治指南2013版》[5]。纳入标准：符合DPN诊断标准；近1个月内未接受DPN相关治疗。排除标准：其他疾病引发的神经病变；严重肝肾功能障碍者；合并其他神经系统疾病者；对受试药物过敏者；妊娠或哺乳期妇女。按随机数字表法将病人分为对照组和观察组。对照组50例，男28例，女22例；年龄41岁～79岁(58.2岁±8.6岁)；糖尿病病程2年～21年(9.7年±6.3年)；空腹血糖6.2 mmol/L～29.4 mmol/L(11.2 mmol/L±6.3 mmol/L)。观察组50例，男27例，女23例；年龄43岁～77岁(57.9岁±9.2岁)；糖尿病病程4年～23年(10.3年±5.8年)；空腹血糖6.3 mmol/L～28.7 mmol/L(10.9 mmol/L±5.8 mmol/L)。两组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过，病人知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组均给予常规治疗，包括饮食控制、胰岛素强化治疗控制血糖、调节血脂和血压等。对照组给予鼠神经生长因子(武汉海特生物制药股份有限公司，国药准字：S20060051，每支：20 μg)20 μg溶入2 mL注射用生理盐水，每日1次肌肉注射，连续治疗14 d。观察组在对照组治疗基础上加用盐酸川芎嗪注射液(山西康意制药有限公司，国药准字：H20057322，每支：40 mg)80 mg加入250 mL生理盐水注射液中静脉输注，每日2次，连续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 神经传导速度 分别于治疗前后采用肌电图仪检测病人右侧腓总神经和正中神经的感觉传导速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)和运动传导速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)。操作均由同一经专业培训的研究人员进行。

1.3.2 临床症状[6-7]分别于治疗前后，采用多伦多临床神经病变(Toronto Clinical Scoring System，TCSS)评分及神经病变主观症状问卷(Total Symptoms Score，TSS)评分评价病人临床症状。TCSS评分包括感觉功能、神经症状及神经反射3个维度，总分越高代表神经病变越严重。TSS评分包括麻木、刺痛、烧灼感及感觉异常4个维度，总分越高代表神经病变越严重。

1.3.3 临床疗效评价 显效：临床症状、体征基本消失，腓总神经和正中神经的SNCV、MNCV基本恢复，或较治疗前增加≥5 m/s；有效：临床症状、体征明显改善，腓总神经和正中神经的SNCV、MNCV明显改善，但较治疗前增加<5 m/s；无效：临床症状、体征较治疗前无改善，甚至恶化[8]。

2 结 果

2.1 两组治疗前后神经传导速度比较 治疗前，观察组和对照组SNCV、MNCV比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组SNCV、MNCV显著高于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后神经传导速度比较(±s) m/s

2.2 两组治疗前后TCSS、TSS评分比较 治疗前，观察组和对照组TCSS、TSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组TCSS、TSS评分显著低于对照组(P<0.05)。详见表2。

2.3 两组临床疗效比较 治疗后观察组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。详见表3。

表2 两组治疗前后TCSS、TSS评分比较(±s) 分

表3 两组临床疗效比较 例(%)

3 讨 论

DPN是以神经纤维阶段性髓鞘脱失及轴索再生能力受损为主要病理特征，病变累及感觉神经、运动神经及自主神经[9]。DPN的发生机制尚未明确，多认为与高血糖所致的氧化应激有关，高血糖状态下细胞内氧化还原反应加剧，O2-和H2O2过量生成，直接氧化损伤脂质、DNA及蛋白质等，造成神经元结构及功能损伤，诱发神经元能量代谢障碍、轴突变性及神经细胞凋亡，进而导致周围神经病变[10-11]。因此，纠正机体过氧化是DPN治疗的关键环节。

NGF是从小鼠颌下腺分离纯化的一种神经细胞生长调节因子，具有促突触生长和营养神经元的双重作用[12]。动物研究证实，补充外源性NGF可改善大鼠脊髓前角运动神经元、运动终板和骨骼骨纤维的结构和功能，减轻DPN所致的运动神经损伤[13]。本研究结果显示，单纯鼠NGF治疗可提高DPN病人腓总神经和正中神经SNCV、MNCV(P<0.05)，改善临床症状(P<0.05)，但总体疗效较差，治疗有效率仅为80.0%(40/50)。可能与NGF无法从根本上纠正机体过氧化有关。

川芎嗪是从中药川芎中提取的活性生物碱，可作用于神经系统，并具有多种生物学活性。盐酸川芎嗪注射液以川芎嗪为主要成分，现代药理学研究证实，盐酸川芎嗪注射液可阻断氧自由基生成，抑制机体脂质过氧化[14]。卢绍霞[15]研究显示，在常规降糖基础上加用盐酸川芎嗪注射液治疗DPN，可显著提高临床疗效，提示盐酸川芎嗪注射液是治疗DPN的有效药物。本研究结果显示，采用盐酸川芎嗪注射液联合鼠NGF治疗，可显著改善DPN病人周围神经传导功能，减轻临床症状，与单纯应用鼠NGF治疗比较，差异有统计学意义(P<0.05)。提示盐酸川芎嗪注射液联合鼠NGF治疗具有协同作用。鼠NGF营养神经同时采用盐酸川芎嗪注射液治疗可纠正机体过氧化，减少氧化损伤所致的继发性神经损害，从而协同促进周围神经修复与再生。

综上所述，盐酸川芎嗪注射液联合鼠NGF治疗DPN具有协同作用，可改善神经传导功能，减轻临床症状，提高临床疗效。