直肠癌新辅助化疗后不同手术间隔时间对疗效及并发症的影响

韩文华 钱 昆

直肠癌是位于乙状结肠与齿状线之间的癌症，下端与肛管相连，属于消化道的肿瘤，多呈恶性[1]。传统的直肠癌治疗采用手术形式，但多存在术后复发的棘手问题，因此，治疗的方案也转变为多学科参与的综合治疗[2-3]。有研究报道，新辅助化疗与手术的联用能够提高患者的保肛率，同时还能有效降低肿瘤的复发率[4]。国外学者选择直肠癌患者的新辅助化疗与手术的时间间隔的时间为1～12周，而国内学者多选择4～8周[5-6]，对于最佳手术时间争论不一，还未达成共识。因此，本文通过收集60例直肠癌患者的临床资料，探讨新辅助化疗结束后不同手术间隔时间对临床疗效及并发症的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2010年3月至2017年8月收治的60例接受新辅助化疗的初治直肠癌患者，其中男性34例，女性26例，年龄35～78岁(平均年龄为50岁)，其中腺癌 42 例、黏液腺癌 10 例、鳞癌4 例、未分化癌 4 例。所有病例符合以下条件：①组织病理学检查初次确诊为直肠癌；②手术前直肠指诊联合腹部及骨盆CT检查评估直肠癌分期在Ⅱ～Ⅳ期，无远端转移；③适用于距肛门<12 cm的直肠癌[7]；④无严重的心肺疾患肝肾功能基本正常；⑤所有患者均知情同意并签署知情同意书。根据新辅助治疗结束至手术的间隔时间分为观察组(新辅助放化疗结束后≥8周)和对照组(新辅助放化疗结束后<8周)，每组30例。观察组：男性21例，女性9例，年龄 35～73(48.8±7.5)岁。对照组：男性23例，女性7例，年龄36～75(49.8±8.2)岁。2组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

患者在手术前均接受FOLFOX方案的化疗，具体为：奥沙利铂(江苏奥赛康药业股份有限公司生产，生产批号:H20103130)，剂量为130 mg/m2，第1天；氟尿嘧啶(海南中化联合制药工业股份有限公司生产，生产批号:H41025157)静脉推注，剂量为400 mg/m2，之后以600 mg/m2剂量进行静脉滴注，并维持24 h，第1天和第2天；亚叶酸钙(青岛国大生物制药股份有限公司生产，生产批号:H20134071)静脉滴注，剂量为200 mg/m2，第1天和第2天，每 2 周为1个疗程。化疗前及化疗后行CEA值、血常规、肝肾功测定以及肿瘤病理分期。新辅助化疗后，根据患者的癌肿情况选择腹会阴联合直肠癌根治术或经腹直肠癌切除术。

1.3 研究指标

全部患者接受新辅助化疗及手术方案治疗后，根据《美国癌症委员会病理肿瘤分期指南》对切除的肿瘤标本进行病理缓解评估[8]。观察2组患者的CEA值、肿瘤分期、并发症发生率。肿瘤降期定义为：术后病理分期<治疗前临床分期。肿瘤病理消退(tumor regression grading，TRG)分级标准[9]：TRG1：肿瘤轻微消退，肿瘤组织中伴明显纤维化，不超过肿瘤的25%；TRG2：中度消退，肿瘤组织中伴明显纤维化，纤维化占26%～50%；TRG3：肿瘤消退良好，纤维化细胞长出肿瘤外，占50%以上；TRG4：肿瘤完全消退，已经完全找不到肿瘤细胞，仅见纤维组织。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件进行，计量资料采用均数±标准差表示，采用t检验或秩和检验。计数资料用百分比(%)表示，采用卡方检验，取P<0.05时差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 新辅助化疗前后CEA值比较

2组直肠癌患者化疗后的CEA值均较新辅助化疗前降低，并且差异有统计学意义(P<0.05)；组间比较CEA值无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 新辅助化疗前后CEA数值变化

2.2 2组肿瘤降期及降级比较

肿瘤病理清退分级TRG0、TRG1、TRG2、TRG3、TRG4，观察组分别为2例、6例、6 例、9例、7例，对照组分别为5例、8 例、5例、8例、4例，差异无统计学意义(P=0.557)；T分期降期率观察组70.0%，对照组43.3%，2组差异有统计学意义(P=0.037)；N 分期降期率观察组63.3%，对照组33.3%，2组差异有统计学意义(P=0.02)，见表2。

表2 2组肿瘤降期及降级比较(例，%)

2.3 2组术后近期并发症发生情况

2组均出现吻合口漏、吻合口出血、肠梗阻、盆腔感染，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组术后近期并发症发生比较(例，%)

3 讨论

直肠癌是比较常见的消化道恶性肿瘤,根据WHO报道，全球每年新发120万患者,死亡人数约60万余[10]。在世界范围内，不同地区直肠癌的发病率和死亡率存在较大差异。近年来，伴随着我国人群饮食中动物蛋白比重加大，生活节奏的改变及生活压力的增大，结肠癌的发病率不断提升[11]。直肠癌的治疗以手术切除病变为主，但是由于其解剖和生理位置的特殊性，低位直肠癌根治手术后无法保留肛门，这极大地降低了患者手术后的生活质量，而且局部复发率较高，甚至达到10%～15%[12]。为了提升低位直肠癌患者的生活自理能力，近年来，国内外学者一直致力于在手术前降低直肠恶性瘤的分级分期和缩小肿瘤生长范围的临床研究，力求达到手术术式保留肛门和延长患者根治术后生存率的目的。到目前为止，已有大量研究证明[13-14]，手术前采用新辅助化疗可以让肿瘤降期甚至消退，肿瘤缩小，明显增加手术切除率，降低局部复发率，提高了保肛率和生存率，甚至有部分不可手术的患者也再次获得了手术的机会。因此，我们采用新辅助化疗随后行根治性手术治疗直肠癌患者。

传统的新辅助化疗，临床上认为宜在6周内便实施手术[15]。这部分学者认为这样既可以提高肿瘤的反应性，还能让患者从化疗导致的不良反应中恢复，有助于手术的顺利进行及术后的康复，如果手术间隔时间太长容易引起盆腔纤维化而增加手术的难度和手术并发症[16]。但也有研究报道，将新辅助化疗与手术的时间间隔延长至6周、7周或更长时间，疾病的病理缓解率可能会更高，也能提高肿瘤根治性切除率[17]。因此，本研究通过收集我院2010年3月至2017年8月接受新辅助化疗随后行根治性手术直肠癌患者的临床资料，探讨新辅助化疗后的不同手术时间间隔对肿瘤降期降级和临床疗效的影响。结果显示，2组直肠癌患者化疗后的CEA值均较新辅助化疗前降低，并且有显著性差异(P<0.05)。CEA是一种从结肠腺癌组织中提取出来的非特异性肿瘤的相关抗原，属于一种具有人类胚胎抗原决定簇的酸性蛋白，可作为评判肿瘤的杀灭以及新辅助化疗有效与否的指标。研究中2组的CEA值均较辅助化疗前显著降低，这表明化疗药物有效杀灭了直肠癌恶性肿瘤细胞，降低了肿瘤标志物水平，此结果与石永康等的研究结果一致[18]，这也肯定了新辅助化疗在治疗直肠癌中有一定疗效。我们还比较了2组的T分期和N分期降期率，观察组T分期降期率、N分期降期率与对照组比较，均有统计学差异，可以推测新辅助化疗结束后至手术的间隔时间延长至8周以上，可以获得较高的淋巴结降期率，与国内外文献报道的研究结果一致[19-22]。考虑到延长手术时间间隔可能会导致过度纤维化，增加手术切除的难度，从而导致手术并发症发生率的提升，我们还进一步比较了2组不同手术时间间隔行手术后导致的并发症发生情况，结果显示2组并无统计学差异，延长时间间隔≥8周并不会增加手术的并发症，与Tran等的研究结果一致[23]。本研究受病例数少的限制无法具体分析8周以后具体的周数对疗效的影响，而且随访时间较短没有观察局部复发率和远期转移率。以后的研究可扩大样本量和加长随访时间进一步证明最佳的新辅助化疗与手术的时间间隔。

综上所述，新辅助化疗具有一定的安全性和临床价值。同时，延期手术是安全的，新辅助化疗与手术时间间隔大于8周可以获得较高的淋巴结降期效果，且不会增加手术的并发症。