广基锯齿状病变临床诊断价值及其相关研究现状

王欣晨 戈之铮

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)

一、概念与命名

结直肠锯齿状病变也称为锯齿状息肉，用于描述具有特征性腺窝形态(腺窝上皮呈锯齿状)的息肉。1990年Longacre等[1]首次提出“锯齿状腺瘤”这一概念，用于描述介于增生性息肉(hyperplastic polyp, HP)与传统腺瘤之间的混合体，其异型增生(37%)和黏膜内癌(11%)的发生率较高，该病变即为后来的“传统锯齿状腺瘤(traditional serrated adenoma, TSA)”。1996年Torlakovic等[2]发现在增生性息肉病患者中，腺癌是由一种与HP相似的病变进展而来，该病变的体积更大，位于近端结肠，伴有腺窝结构紊乱和细胞形态不典型。随后“广基锯齿状腺瘤”被引入以描述这一病变，后续研究发现该病变也散发于无息肉病的人群[3-4]。2010年WHO正式将锯齿状病变根据病理形态分为四大类，分别为HP、广基锯齿状腺瘤/息肉(sessile serrated adenoma/polyp, SSA/P)、TSA和混合性息肉[5]。

不同文献中对广基锯齿状病变(sessile serrated lesion, SSL)的术语目前尚未统一，美国倾向于称之为“SSA/P”，英国倾向于称之为“SSL”。为了不引起概念混淆，本文参考英国指南意见[6]，将SSL分为无异型增生的广基锯齿状病变(sessile serrated lesion without dysplasia, SSL-ND)和伴有异型增生的广基锯齿状病变(sessile serrated lesion with dysplasia, SSL-D)。

HP、SSL、TSA三者具有相似的形态表现，因此在锯齿状病变这一概念逐步完善前，20世纪90年代许多研究中的“HP”实际上混杂了多种类型的锯齿状病变。目前认为HP为良性病变，SSL和TSA具有恶变潜能，其锯齿状癌变途径代表了15%～30%的结直肠癌发生途径，为目前公认的癌前病变[7]。与SSL相比，TSA非常罕见，故本文就SSL癌变机制、病理特征、流行病学特征、内镜特征等方面作一归纳总结和讨论。

二、SSL癌变途径

锯齿状息肉的癌变途径与腺瘤、Lynch综合征的特征性癌变途径有所不同。目前研究表明SSL的发生伴随着多种基因CpG岛甲基化表型(CpG island methylator phenotype, CIMP)，因不同基因CIMP累积所致的表观效应不同，最终向高度CIMP的微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI)型或微卫星稳定(microsatellite stability, MSS)型两种结直肠癌发展[8]。

研究发现，SSL中存在DNA错配修复(mismatch repair, MMR)基因MLH1启动子区甲基化，其效应累加所致的MSI最终造成该基因表观沉默，导致细胞无法有效抵御基因突变发生，向恶性细胞转变[9]。值得注意的是，虽然SSL早期就可见MLH1甲基化，但MLH1表达减少和缺失，即“表观沉默”仅发现于SSL-D中[8]，且只在异常增生组织中可见[10]，与MSI型结直肠癌的MLH1表达缺失一致[11]，提示MLH1沉默是广基锯齿状癌变途径中的重要环节。SSL-D的发生还与其他多种MMR基因的CIMP突变有关(如MGMT、p16INK4a、IGFBP7等)，因此有学者提出可通过检测SSL中5或6个MMR基因的CIMP情况来评估其向恶性肿瘤发展的可能性，如≥3个基因呈高度CIMP，则推断该病变为高度CIMP的MSI型结直肠癌癌前病变[12]。

原癌基因BRAF突变(BRAF V600E错义突变)是锯齿状癌变途径的特征性改变之一。BRAF基因可调控细胞的增殖、分化和存活，与CIMP形成之前早期锯齿状息肉的形成有关[12-13]，约70%的SSL中可见BRAF V600E突变[14]，在SSL-D中高达92.7%[8]。此外，有研究认为BRAF V600E在SSL向MSI型结直肠癌发展过程中起有关键作用，在CIMP背景的结直肠癌中BRAF V600E突变高度伴随CIMP[9,15]，且BRAF V600E突变表达产物可能通过转录阻遏子MAFG使MLH1产生CIMP表型并最终导致基因沉默[16]。

三、SSL的病理学特征

HP占锯齿状病变中的80%，TSA非常罕见，约占1%，SSL约占20%[17]。5.9%～37.1%的SSL为细胞形态不典型、组织结构紊乱的SSL-D[18-21]。SSL可见区别于HP、TSA的特征性腺窝表现(表1)[7,22]。不同指南中推荐的SSL诊断标准有所差异，如最初WHO推荐，在一块病变中发现3个或2个相邻的符合至少一条上述特征的锯齿状腺窝可诊断为SSL[5]；后来美国胃肠病学会提出，只要有1个符合一条或多条上述特征的锯齿状腺窝即可诊断为SSL[22]。英国胃肠病学会发布的最新指南推荐SSL诊断承用上述WHO标准，且用于描述锯齿状腺窝的数条特征无严格的优先级排序，符合一条即可认为是SSL特征性腺窝[7]。

在临床工作中，单纯SSL的诊断并不困难，但当病变伴有异型增生时，其腺窝结构、细胞形态相对复杂，需与SSL-ND、TSA、腺瘤等多种病变进行鉴别。目前关于SSL-D的诊断标准并不完善，WHO消化道肿瘤分类中对SSL-D的定义为在SSL的形态基础上伴有突然向腺窝结构紊乱或细胞形态不典型转变的病变，并根据异型增生部分的形态将SSL-D分为腺瘤型和锯齿型两种类型[5]，但这两种类型显然不能涵盖所有的临床情况。近期Liu等[23]选取了266例SSL-D患者行MLH1蛋白免疫组化染色，在WHO分类的基础上结合MLH1免疫组化结果，将SSL-D分为四类：微小型(19%)、锯齿型(12%)、腺瘤型(8%)和其他型(79%)，其中新提出的微小型是指在切片中可发现部分非常细微的异型增生组织成分，伴有MLH1缺失，其他型指可观察到伴MLH1缺失的异型增生组织成分，但其形态无法归类于前三种病变。该研究认为多数SSL-D中异型增生部分呈现高度异质性，难以用具体的病理特征描述归纳，而分子诊断方法(MLH1免疫组化染色)能否有助于鉴别该类病变，其临床适用性和价值还需行进一步研究和探讨。

表1 锯齿状病变的病理特征

四、SSL内镜下筛查

1. 流行病学特征：研究显示SSL人群检出率为2.0%～13.3%[21,24-25]。随着人们对锯齿状病变认识的加深，其检出率逐年提高。有研究指出SSL在白人中的检出率显著高于中国人[25]和黑人[26-27]，说明SSL的发病可能与人种有关，但这些研究共同不足之处为样本量较少，且多为回顾性研究，易受混杂因素的影响，故结论仍需行进一步研究证实。

目前多数研究未发现SSL发病的性别差异[20-21,25,28]，但部分研究发现SSL-D更好发于女性[20]。此外，近期有一篇涵盖43项研究、7种不同生活方式因素(分别为吸烟、饮酒、体脂、饮食习惯、健身运动、药物和激素替代治疗)的系统性综述和meta分析指出，吸烟(RR=2.47)、饮酒(RR=1.33)、BMI(RR=1.40)和脂肪(RR=1.25)、肉类摄入(RR=1.23)是锯齿状息肉的危险因素，其中吸烟(RR=3.40)和饮酒(RR=1.85)是SSL的重要危险因素。相反，非甾体抗炎药(RR=0.77)、阿司匹林(RR=0.81)、高剂量叶酸、钙或粗纤维摄入可减低锯齿状息肉的发生风险，而健身运动、激素替代治疗与锯齿状息肉发生风险无关[29]。

2. 内镜表现：75%以上的SSL分布于近端结肠，SSL直径往往大于HP，超过半数直径>5 mm[14]。值得注意的是，在内镜下SSL呈广基、被覆黏液外观，病变边缘不清晰，有时可见气泡和组织碎片、黏膜皱襞轮廓改变和黏膜下血管形态中断[24]。放大色素内镜下可见SSL呈圆形、星形腺管开口[30]，用工藤分类可描述为Ⅱ-O型腺管开口形态(敏感性为 65.5%，特异性为97.3%)[31]。窄带成像(narrow band imaging, NBI)内镜下可见云絮状表面，边界不明显，形态不规则，腺窝内有黑点[17]。

然而，当SSL病变黏膜表面形态向另一种异常表面形态转变时，提示其很可能为SSL-D病变。因异型增生区域生长速度超出下面SSL部分，SSL-D在内镜下可呈现由平坦型向结节型或凹陷型的过渡形态。放大色素内镜下呈工藤分类Ⅲ～Ⅴ型腺管开口，NBI内镜下观察异型增生处因表面毛细血管更丰富，故组织颜色较周围正常组织更深，呈NICE 2型或Sano Ⅱ型[32]。多因素分析显示SSL-D病变与年龄(OR=1.69)、病变大小(OR=1.90)、“腺瘤样”腺管开口(工藤分类Ⅲ～Ⅴ型)(OR=3.98)和巴黎分型0-Ⅰs型(OR=3.10)显著相关[21]。

3. 内镜诊断方法：近期一项meta分析评估了不同内镜图像系统对SSL的鉴别作用，与白光内镜相比，放大NBI内镜的诊断敏感性最高，达80%，其次分别为普通NBI内镜(60%)、自体荧光内镜(49%)和智能分光电子染色内镜(47%)[33]。还有一项研究[34]利用SSL具有BRAF V600E突变位点的特征设计靶向荧光蛋白，将荧光内镜应用于SSL的检测，具有很高的敏感性(89%)和特异性(92%)，为内镜检出SSL提供了新思路。

此外，为内镜下更准确地诊断SSL，锯齿状息肉和息肉病学组(WASP)在NICE分型基础上提出了WASP分型。近期一项初步试验[35]显示，10名内镜医师在接受WASP分型训练后，对SSL和非SSL的内镜诊断准确率由83%提升至93%。

4. 其他诊断方法：CT仿真内镜(CT colonography, CTC)很难检出平坦和广基病变，目前有限的研究表明除传统腺瘤外，CTC对其他病变的检出均缺乏敏感性[36]。

Heigh等[37]的研究结果显示，粪便免疫化学检测(fecal immunochemical test, FIT)的阈值为50 ng/mL和100 ng/mL时，对SSL的检出作用均较差。FIT与SSL缺乏相关性的可能原因是锯齿状病变不像腺瘤易于出血[38-39]。然而粪便DNA为SSL的非侵入性检测提供了可能性，一项前瞻性研究[37]发现，mBMP3对>1 cm的SSL具有较高的检出率。Imperiale等[40]的研究指出FIT+多靶点的粪便DNA检测较单独FIT更能明显提高对>1 cm的锯齿状息肉的检出率(42.4% 对5.1%)。

五、SSL自然进程与随访

目前主流观点认为当SSL发展至SSL-D后，将以很快的速度向结直肠癌转变，较腺瘤更具恶变潜能[41-43]。间期癌(指在行初次内镜检查3～5年内发生的结直肠癌)的发生也可能与SSL相关[21]。然而，关于SSL癌变的时间间隔目前尚缺乏直接、高级别的证据。据报道，1例65岁女性患者行内镜筛查时发现升结肠存在一直径为15 mm的平坦隆起、表面覆黏液的广基息肉，放大内镜染色示表面腺管开口为工藤Ⅱ型，内镜诊断为HP，未对息肉进行摘除和活检。8个月后再次行内镜检查发现该息肉中央出现明显凹陷，染色后中心凹陷区域腺管开口呈工藤Ⅴ型，内镜诊断为早癌，病理诊断证实为在SSL基础上发展而来的腺癌[43]。Bettington等[8]发现SSL-D患者与SSL伴随癌的患者之间的年龄无明显差异，间接提示SSL-D可能会快速进展为恶性肿瘤。

2012年美国结直肠癌多学会工作组指南建议锯齿状病变的内镜筛查时间间期为：<10 mm且无异型增生的SSL随访周期为5年；≥10 mm或伴异型增生的SSL推荐随访周期为3年[44]，但该指南是基于专家意见与目前有限的临床研究所提出，仍缺乏高级别的临床研究证据。

六、小结

SSL具有区别于传统腺瘤的特征性癌变途径，目前认为其为结直肠癌癌前病变，内镜检出和病理诊断具有非常重要的意义。SSL倾向分布于近端结肠，呈广基、被覆黏液外观，伴异型增生时可见黏膜异常形态的转变，息肉形态向结节型或凹陷型过渡，需与其他类型锯齿状病变和腺瘤进行鉴别。SSL的检出与内镜、病理医师的认知程度息息相关，故在临床工作和研究中，有必要提高临床医师对这一病变的认识。