剪切波弹性成像定量技术诊断乳腺良恶性肿瘤的临床研究

李健， 曲文志， 温健， 涂巍

近年来，乳腺癌已成为女性患者最常见的恶性肿瘤，且发病年龄年轻化[1-2]。任讯等[3]调查乳腺癌发病率跃居城市女性肿瘤首位。早期诊断乳腺癌患者5年生存率为98%，而晚期乳腺癌患者生存率仅为23%[4]。因此，乳腺癌早期发现、早期诊断、早期治疗对乳腺癌患者生存率及预后具有重要意义。剪切波弹性成像(shear wave elastography，SWE)技术作为近几年新兴的超声检查技术，因其能定量检测病变组织的弹性值，间接反映组织硬度，弥补常规超声不足，成为超声检查领域研究热点。本研究采用SWE测量乳腺良恶性肿瘤的最大弹性模量值和平均弹性模量值，探讨SWE在定量诊断良恶性肿瘤的诊断价值和临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2015年2月至2018年2月就诊于中国医科大学附属第四医院行超声检查并有组织病理学结果的女性乳腺肿块患者为研究对象。排除术前行化疗、放疗、内分泌治疗、孕期、假体植入等。415例患者共465个病灶。年龄15～79岁，平均年龄46.5岁。乳腺肿块最大径0.8～11 cm，平均最大径2.72 cm。依据WHO 乳腺癌组织学分类(2003年)标准，将其分为Ⅰ～Ⅲ级。临床分期依据WHO的TNM分期把乳腺癌分为Ⅰ～Ⅳ期。本研究通过本院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 检查设备采用法国Super Sonic Imaging 公司AixPlorer 型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为4～15 MHz。首先行乳腺三维超声检查，大致确定乳腺肿块位置，同时对乳腺病灶三维声像图特征进行记录，嘱患者屏气3 s，然后进入SWE 图像模式，不施压，设置SWE 成像区域尽量覆盖整个病灶区域及周边的正常乳腺组织，取感兴趣区域(region of interest，ROI)静置3 s，待图像稳定后存取图像，测量弹性模量值E，包括最大弹性模量值Emax和平均弹性模量值Emean，Emean为同一病灶3次测量均值。

2 结果

2.1 病理结果 415例患者共465个病灶全部经穿刺活检或术后病理组织学确诊。其中，乳腺恶性病灶234个，其中浸润性导管癌190个，浸润性小叶癌11个，原位癌18个，黏液癌6个，小管癌5个，其他类型癌4个；乳腺良性病灶231个，其中纤维腺瘤161个，乳腺腺病39个，导管内乳头状瘤19个，乳腺增生5个，其他类型7个。

2.2 乳腺良恶性肿瘤最大弹性模量值和平均弹性模量值对比 乳腺癌Emax和Emean均高于乳腺良性肿瘤，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 乳腺良恶性肿瘤弹性模量值比较(kPa)

2.3 良恶性肿瘤最大弹性模量值和平均弹性模量值ROC曲线 SWE对乳腺癌诊断价值及不同弹性模量诊断效能ROC曲线(图1)结果显示，与乳腺良性肿瘤比较，Emax和Emean诊断乳腺癌曲线下面积(AUC)分别为：0.974、0.926。在Yonden指数最大时，诊断良恶性肿瘤Emax和Emean临界值分别为：60.5 kPa、31.5 kPa。不同弹性模量诊断良恶性肿瘤灵敏度、特异度、准确性、阳性预测值、阴性预测值如表2所示。

图1 良恶性肿瘤最大弹性模量值和平均弹性模量值ROC曲线分析

组别灵敏度特异度准确度阳性预测值阴性预测值最大弹性模量值90.8%96.2%93.5%96.8%89.8%平均弹性模量值89.9%91.9%90.8%93.2%88.1%

2.4 乳腺癌不同临床分期、组织学分级及其最大弹性模量值和平均弹性模量值比较 本研究230例乳腺癌患者临床分期：Ⅰ期89例、Ⅱ期101例和(Ⅲ+Ⅳ)期40例；组织学分级：Ⅰ级62例、Ⅱ级80例和Ⅲ级88例。乳腺癌晚期(Ⅲ期+Ⅳ期)Emax和Emean高于早期(Ⅰ期、Ⅱ期)，且Ⅱ期Emax和Emean高于Ⅰ期，差异有统计学意义(均P<0.05)。组织学分级Ⅲ级(低分化)Emax和Emean高于Ⅱ级(中分化)、Ⅰ级(高分化)，且Ⅱ级(中分化)高于Ⅰ级(高分化)，差异有统计学意义(均P<0.05)，见图2。

图2 乳腺癌不同临床分期(2A)、组织学分级(2B)最大弹性模量值和平均弹性模量值之间比较，*为P<0.05

2.5 乳腺癌最大弹性模量值和平均弹性模量值与肿瘤大小相关性分析 乳腺肿瘤大小与Emax和Emean均呈正相关，差异有统计学意义(P<0.05)。如图3所示。

图3 乳腺肿物大小与弹性模量值的相关性分析

3 讨论

1991年Ophir等[5]首次提出了超声弹性成像的概念，经过30年不断发展，由最初定性、半定量诊断到现在定量诊断，依次经历了静态弹性成像、瞬时弹性成像、声辐射力脉冲弹性成像及SWE 4个阶段临床应用。SWE利用新兴技术实现了实时、动态、定量地测量多个弹性参数，能够获取组织弹性绝对值[6-7]，可客观评价乳腺肿块硬度。该技术由美国Sarvazyan等[8]提出，能够实时定量反映组织弹性信息。较之早期弹性评分法、应变率比值法和面积比法，避免了操作者主观影响。测量病变组织弹性模量值，其超声探头自动获取，不需要额外对组织施加压力，操作过程中，探头可自动生成剪切波，该过程具有非依赖性，组织弹性值重复性好[9]。它是一种目前较为客观全新诊断技术，国内外众多学者[10]就其诊断价值给予大量研究与探索。

正常组织发展到癌变需要经历一个漫长多阶段过程，其细胞会异常增生，纤维组织也会随着增加，硬度相应也增加，与周围正常组织硬度存在一定差异，原发性乳腺癌内部结构复杂，增生胶原纤维构成细胞外基质主要骨架，大量纤维填充，在间质致密纤维组织增生，且与周围组织粘连导致活动度下降。Chamming 等[11]研究发现，乳腺恶性病灶硬度随胶原纤维含量增加而增大，与乳腺癌细胞在生长过程中细胞外基质胶原过度沉积、交联及线性化病理特征一致。李俊来等[12]研究发现，乳腺内不同组织的弹性模量各不相同，其值由大到小依次为浸润性导管癌>腺病>腺病伴纤维腺瘤形成或导管内乳头状瘤>纤维腺瘤>腺体>脂肪，说明乳腺恶性病变程度与组织硬度密切相关。本研究中SWE以此为理论基础，定量测量组织弹性模量值来鉴别病灶良恶性，并探讨其在乳腺癌诊断的价值和临床意义。

本研究发现，乳腺癌Emax和Emean高于良性肿瘤，组间比较差异有统计学意义。Emax和Emean诊断乳腺良、恶性病变ROC曲线下面积分别为0.974、0.926；Emax和Emean的ROC曲线下面积均>0.5，表明Emax和Emean对乳腺良恶性病变有较高诊断价值。根据本文结果， Emax以60.5 kPa为临界值，其灵敏度为90.8%、特异度为96.2%； Emean以31.5 kPa为临界值，其灵敏度为89.9%，特异度为91.9%。但两者存在一定的漏诊率，其可能原因是乳腺良恶性病变的弹性模量值之间存在重叠，因为良性肿瘤的乳腺病及纤维腺瘤伴有钙化和胶原化，其弹性模量值相对较大；恶性肿瘤中的黏液腺癌、原位癌等的弹性模量值相对较小。Berg等[13]和Lee等[14]均认为，Emax诊断效果优于其他参数，本研究结果与之相似，Emax诊断乳腺良恶性病变的灵敏度、特异度及准确性均高于Emean，说明Emax诊断效能优于Emean。史宪全等[15]研究发现，随着样本量增加，Emax诊断临界值相对其他定量参数更稳定。本研究Emax临界值与崔广合和张强等[16-17]结果相似，其临界值分别是：61.96 kPa、60.7 kPa，但均小于国外文献报道[14]，究其原因可能与中西方女性乳腺组织结构差异密切相关[18]。尚待大样本多中心研究进一步验证。

本研究还进一步分析了Emax和Emean变化与乳腺癌临床分期、组织学分级以及肿瘤大小的相关性。研究发现，乳腺癌晚期(Ⅲ+Ⅳ期)Emax和Emean高于早期(Ⅰ期、Ⅱ期)，Ⅱ期高于Ⅰ期，说明Emax和Emean越大，分期越晚，预后越差。组织学分级Ⅲ级(低分化)Emax和Emean高于Ⅱ级(中分化)、Ⅰ级(高分化)，且Ⅱ级(中分化)高于Ⅰ级(高分化)。可能与腺管走行、细胞核分化及核分裂等因素有关，Ⅲ级乳腺癌肿块，由于瘤细胞分化程度较低，具有更多微血管和更致密细胞结构，其相应硬度增大，弹性模量随之增大，预后相对较差。Youk 等[19]研究发现，肿瘤浸润性强的肿瘤，其体积也相对较大，由于癌性组织浸润性生长较快，以致间质中纤维化组织明显增生，癌变组织硬度明显增大，本研究结果与之相似，随着肿块直径的增大，其弹性模量也随着增加。樊智颖、李海康等[20-21]研究也证实了乳腺癌的临床分期、组织学分级以及肿瘤大小与Emax、Emean的相关性，且均呈正相关，本研究结果与之相似。因此，乳腺癌肿块越大、组织分级和临床分期越高，弹性模量值越高，其预后越差。本研究存在一定局限性，用SWE定量测量病变组织内部的模量值来间接反映病灶硬度，而模量值变化可能受病灶病理类型、位置以及其内结构成分等影响；本文未对其他影响因素做作进一步研究。

综上所述，SWE技术对乳腺良恶性肿瘤有较大的诊断价值和临床意义，能提高诊断的准确性，临床医师可以对病灶内部的硬度以及组织特征做出客观及量化判断，从而减少不必要的穿刺活检，减少患者痛苦。