胆囊癌危险因素的单中心回顾性分析

杨杰，何群，周军，肖广发，黄耿文，汤恢焕，孙维佳，李宜雄，梁帅，陆晔斌，魏伟，纪连栋，龚学军

（中南大学湘雅医院 胆道胰腺外科，湖南 长沙 410008）

世界范围内亚洲和拉丁美洲胆囊癌的发病率较高[1]，据统计，我国胆囊癌的发病率占同期胆道疾病的1.5%～2.7%[2-3]。仅10.0%～30.4%的胆囊癌患者在就诊时可能行根治性手术切除治疗[1,3]，且胆囊癌放化疗临床试验较少、效果较差，无法行手术切除患者的5年生存率仅为1%[4-5]。因此了解胆囊癌的危险因素，做好一级预防十分重要[6-7]。本研究采用回顾性分析的方法，对比胆囊癌患者和非胆囊癌患者的临床资料，探讨胆囊癌相关的危险因素，为该疾病的防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

以2009年1月1日—2017年12月31日就诊于中南大学湘雅医院诊断为胆囊癌的316例患者作为病例组。选取同时期就诊于我院的316例年龄组成、性别比例与病例组相近的其他疾病患者作为对照组，排除标准为既往以及住院期间行胆囊切除手术，其中胰腺疾病22例，消化性溃疡134例，乳腺疾病160例 。

1.2 研究方法

收集患者的临床资料，包括入院记录、影像学资料（B超、CT或MRI）、手术记录以及根据美国癌症联合委员会（AJCC）胆囊癌TNM分期（第7版，2010年）进行分期[8]。纳入分析的危险因素指标包括胆囊结石病史、胆道蛔虫病史、是否存在胰胆管汇合异常疾病、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、胆囊癌家族史以及肥胖。肥胖定义为体质量指数（BMI）≥28，BMI通过体质量（kg）/身高（m）2计算。通过B超、CT、MRI及手术记录评估患者胆囊结石的有无及结石的最大结石直径（mm）与结石数目，316例胆囊癌患者中156例患者合并胆囊结石，其中19例患者影像学资料丢失，20例患者仅有外院影像学资料，117例有明确的影像学资料。根据胆囊结石数目及大小将其分为3类：结石类型A为单发或多发的非充填型结石且最大直径＜10 mm，结石类型B为单发或多发的非充填型结石且最大直径在10～30 mm之间，结石最大直径超过30 mm或充填型结石为结石类型C。

1.3 统计学处理

计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，影响因素分析采用多因素Logistic回归法。数据处理采用SPSS 24.0统计软件，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 胆囊癌危险因素分析

316例胆囊癌患者中，其行手术及病理诊断共206例，影像学诊断110例。患者平均年龄60.2岁，50岁及以上患者占82.28%；男性109例，女性209例，男女比例为1∶1.95。156例患者合并胆囊结石，其中胆囊充填型结石30例；2例患者发现胰胆管汇合异常，1例患者既往行保胆取石手术，没有发现胆囊癌家族史的患者。单因素分析显示，胆囊癌组与非胆囊癌组比较，胆囊结石差异有统计学意义（OR=6.72，95%CI=4.52～10.02，P＜0.001），而肥胖、胆道蛔虫病史、胰胆管汇合异常、糖尿病史、吸烟史、饮酒史在两组间无统计学差异（均P＞0.05）（表1）。因两组中BMI资料不齐全，肥胖危险因素未纳入多因素回归分析，多因素分析提示，胆囊结石仍是唯一有统计学意义的危险因素指标（β=1.906，SE=0.203，OR=6.98，95%CI=4.67～10.47，P＜0.001）。

表1 胆囊癌危险因素单因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for gallbladder cancer

2.2 胆囊癌合并胆囊结石患者临床资料

316例胆囊癌患者中156例患者合并胆囊结石，在研究时间范围中胆囊癌合并胆囊结石患者例数呈先上升后下降趋势，历年占胆囊癌患者总例数比例差别不大（图1）。在性别分类比较中女性胆囊癌患者中合并胆囊结石比例较高，差异有统计学意义（P＜0.01）（图2）。胆囊癌合并胆囊结石患者中未行根治性手术以及TNM分期为IIIB、IV期的比例均较胆囊癌非胆囊结石患者高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）（表2）。

图1 胆囊癌合并胆囊结石患者历年变化趋势Figure 1 Change tendency of number of patients with gallbladder neoplasm with concomitant gallstones over the years

图2 胆囊癌合并胆囊结石患者在性别分类中比例Figure 2 Proportion of patients with gallbladder cancer and concomitant gallstones in gender classification

表2 胆囊癌合并胆囊结石患者与胆囊癌无结石组手术方式、分期比较[n（%）]Table 2 Comparison of surgical methods and stages between gallbladder cancer patients with and without gallstones [n(%)]

2.3 胆囊结石类型比较

病例组与对照组胆囊结石按照结石数目及大小分类分级后，其组间差异具有统计学意义，以结石类型A作为参考值为1，结石类型B（OR=3.70，95%CI=1.55-8.83）、结石类型C（OR=17.00，95%CI=4.33～66.79）的相对危险度呈现递增趋势（表3）。

表3 结石类型与胆囊癌之间关系分析[n（%）]Table 3 Relationship between type of gallstone and gallbladder neoplasm [n(%)]

3 讨 论

胆囊癌在世界范围内少见，但在亚洲发病率较高[1,9]。据国内学者[3]统计，2009—2013年我国胆囊癌的发病率占同期胆道疾病的2.7%，较1986—1998年呈明显上升趋势。然而，胆囊癌患者预后较差，原因之一为患者就诊时大多已处于晚期。来自国内、日本全国范围内以及美国纪念斯隆-凯瑟琳癌症中心的数据显示，分别有55.1%、64.9%、36.6%的患者在就诊时已经处于IV期（根据AJCC的胆囊癌TNM分期），即局部晚期或出现远处转移，且这部分患者预后较差（日本IVA、IVB期患者五年生存率分别为23%、9%；纪念斯隆-凯瑟琳癌症中心IV期患者中位生存时间为5.8个月）[3,5,10]。因此，进一步了解胆囊癌的危险因素，做好预防显得十分重要。

本研究的中有49.4%的胆囊癌患者有胆囊结石病史，单因素分析以及多因素分析均提示只有胆囊结石是有统计学意义的胆囊癌危险因素指标。在亚洲地区的临床研究中，胆囊癌合并胆囊结石的患者占44.6%～100%，且在单因素及多因素分析中胆囊结石也是胆囊癌的危险因素之一，相对危险度为13.7～56.18，与本研究一致[2-3,5,11-13]。同时也有学者[14]认为糖尿病与胆囊结石这两个危险因素之间具有协同作用。通过比较316例胆囊癌合并胆囊结石组与非胆囊结石组的手术方式及TNM分期发现，胆囊癌合并胆囊结石患者分期相对较晚，可行根治性手术患者比例相对较少。临床中胆囊结石患者较多，但结石类型不尽相同，因此找到发展为胆囊癌相对危险度较高的胆囊结石患者，可以进行早期干预，改善患者预后。

从组织形态学角度来看，从化生、不典型增生等黏膜癌前病变到癌变的一系列变化被认为是胆囊癌最可能的致癌途径[15]。有学者[16-17]在胆囊结石患者的胆囊标本中发现分别有15.7%～19%、0.6%～3.5%的胆囊标本存在不典型增生以及癌变，并且提出在各种肿瘤抑制基因处具有杂合性丢失（LOH）的积累是胆囊结石导致胆囊癌的分子机制。胆囊癌从化生、不典型增生等黏膜癌前病变到癌变的致癌途径有时间依赖性，有学者[15]认为这个过程需要大约10年，而且化生、不典型增生等癌前病变是很难随访的。同样如果胆囊结石是引起这一致癌途径的始动因子，患者何时出现胆囊结石、胆囊结石何时能引起黏膜出现癌前病变也是很难随访的。胆囊结石的大小和数目可以在影像学资料上可以清晰的判断，并且也存在一定的时间依赖性，它也许能作为反映这一致癌途径的客观指标。少有研究根据胆囊结石的数目和大小进行分类分级讨论，来自巴基斯坦的单中心研究通过多因素回归分析认为单发胆囊结石（OR=3.33，95%CI=1.37～5.4）、结石直径＞1 cm（OR=2.73，95%CI=1.57～7.08）是胆囊癌的两个独立危险因素[12]，国内学者根据结石直径大小将胆囊结石分为4组（＜1.0 cm、1.0～2.0 cm、2.1～3.0 cm、≥3.1 cm），没有发现存在统计学差异。在本研究中充填型胆囊结石在胆囊癌合并胆囊结石患者中占29.1%，其中在萎缩胆囊中单发的直径较小结石以及多发结石单个直径较小两种类型在其他研究中可能会被分到低危组。本研究在之前研究的基础上，将充填型胆囊结石纳入危险因素级别较高组，3组相对危险度呈上升趋势且有统计学意义，但仍需要进一步研究证实临床病理联系。

除胆囊结石这一重要的危险因素外，年龄和性别也是胆囊癌的危险因素之一。随着年龄的增加，患胆囊癌风险也不断增加，在75岁以上人群中达到了8.69/100 000，且女性发病率高[1,18]。本研究病例组患者平均年龄60.2岁，50岁及以上患者占82.28%，男女比例为1∶1.95，与其他研究一致，且在对照组选择中纳入与病例组年龄组成与性别比例相近的患者，意在发现其他可干预的因素对胆囊癌的影响。另外，胆囊慢性炎症及胆道系统感染[19]、胆囊息肉[20]、胰胆管汇合异常以及胆汁中淀粉酶水平升高[21-23]、肥胖症[24]、吸烟[25]等因素在其他研究中发现为胆囊癌危险因素，但并没有在本研究中体现，其原因之一可能是本研究作为回顾性研究，存在资料的缺失，如已经发生癌变的胆囊息肉患者没有既往资料，一部分患者没有BMI数据以及外院的影像学资料等。前瞻性的、大样本的研究可进一步改善这些问题。

因此笔者认为胆囊结石是胆囊癌的主要危险因素之一，随着胆囊结石直径的增大、数目的增多，患胆囊癌的风险也在增加。胆囊癌合并胆囊结石的患者TNM分期相对较晚，对于发展为胆囊癌相对危险度较高的结石类型，建议及时行手术治疗。