超声造影在肝上皮样血管内皮瘤与原发性肝癌鉴别诊断中的研究

徐亚丹，沈海云，毛 枫，张小龙，黄备建，王文平

复旦大学附属中山医院超声科，上海市影像医学研究所，上海 200032

肝上皮样血管内皮瘤（hepatic epithelioid hemangioendothelioma，HEHE）是一种罕见的原发于肝脏的低中度恶性肿瘤，1984年由Ishak等［1］首次报道，在人群中发病率低于1/106［2］。近几年来随着影像学和病理学的发展，HEHE的发病率呈明显升高趋势。然而，国内外关于HEHE的超声表现报道极少，大部分为个案报道，尤其在超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）方面报道鲜见且病例数较少，因此大部分超声科医师对HEHE的超声表现并不熟悉。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是发生于肝脏中的最常见恶性肿瘤，其发病率逐年上升。由于HEHE的预后、治疗方式与HCC不同，为了防止将HEHE误诊为最常见的HCC，本研究探讨了CEUS在HEHE与HCC鉴别诊断中的作用，以提高HEHE的诊断率。

1 资料和方法

1.1 临床资料

连续收集2004年1月—2016年10月在上海复旦大学附属中山医院超声科接受CEUS并经手术病理证实为HEHE的患者20例，其中男10例，女10例，年龄24～74岁，平均（43.6±13.9）岁，病灶直径13～81 mm，平均（35.7±13.5）mm。其中，12例肝功能血液指标异常，2例乙型肝炎病毒抗原阳性，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）检测均正常，1例癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）轻度升高（6.5 ng/ mL），2例糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）不同程度升高（分别为37.9、56.1 ng/mL）。

随机连续收集2016年1月—2016年6月在上海复旦大学附属中山医院超声科接受CEUS并经手术或穿刺病理证实为HCC的患者43例，其中男35例，女7例，年龄28～78岁，平均（55.5±12.9）岁，病灶直径7～129 mm，平均（42.2±28.8） mm。其中，25例肝功能血液指标异常，32例乙型肝炎病毒抗原阳性，1例为丙型肝炎病毒携带者，26例AFP不同程度升高［22.2～60 500 ng/mL，平均（6 223.4±16 484.8）ng/mL］，3例CEA不同程度升高［6.1～6.5 ng/mL，平均（6.4±0.23）ng/mL］，6例CA199不同程度升高［21.5～280.6 ng/mL，平均（84.0±97.3）ng/mL］。

排除标准：① 图像质量欠佳；② 患者呼吸配合不佳；③ 录像时间较短(＜5 min)；④ 针对肝脏病灶做过任何治疗。

1.2 超声仪器与检查方法

超声诊断仪器使用TOSHIBA Aplio 500型、GE Logiq E9型、PHILIPS iU22型彩色多普勒超声诊断仪，均配有实时CEUS软件，探头频率1～6 MHz，造影剂均使用意大利BRACCO公司生产的SonoVue。对于多发病灶，选取二维常规超声中图像最清晰的病灶，进入造影模式，经肘静脉团注法注射造影剂2.4 mL，然后快速注入5 mL 0.9% NaCl溶液冲洗管套针。观察所选取病灶的造影表现，包括病灶增强开始时间、达峰时间、开始减退时间及动脉期病灶增强方式和不同时期的特点。将不同时期分为动脉期（0～40 s）、门静脉期（41～120 s）、延迟期（＞120 s）。每个病灶持续观察5～10 min，图像均用超声仪器全程同步录像并存盘，如需重复造影则两次间隔时间＞15 min。最后，将造影资料全程回放，由2名高年资超声科医师进行分析并作出判断。

1.3 统计学处理

应用SPSS 22.0统计软件，对两组数据进行统计分析，计量资料比较采用t检验或秩和检验，计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

20例HEHE患者主要特点（表1～2）如下。二维超声上全部患者病灶均为多发，7例出现不同程度的脂肪肝背景。8个病灶表现为低回声，12个病灶表现为稍低回声，5个病灶表现为等回声，6个病灶表现为高回声，共选取31个病灶进行CEUS。31个病灶平均增强开始时间为（15.5±5.3）s，达峰时间为（20.1±6.6）s，等回声时间为（22.8±4.1）s，开始减退时间为（27.0±9.1）s，明显低回声时间为（37.0±13.8）s。在增强方式上，动脉期16个病灶表现为整体增强，8个病灶表现为树枝样增强（图1），7个病灶表现为环状增强。在增强时相上，11个病灶快于周围正常肝实质增强，20个病灶与周围正常肝实质同步增强。在增强强度达峰值时，13个病灶与周围正常肝实质强度相等，10个病灶高于周围正常肝实质，8个病灶低于周围正常肝实质；23个病灶增强均匀，8个病灶增强不均匀。门静脉期及延迟期31个病灶均减退呈低回声改变。

43例HCC患者主要特点（表1～2）如下。二维超声上11例患者多发，32例患者单发，38例患者出现不同程度的肝硬化背景。共选取43个病灶观察，18个病灶表现为低回声，7个病灶表现为稍低回声，1个病灶表现为等回声，8个病灶表现为高回声，9个病灶表现为混合回声。43例患者均选取1个病灶进行CEUS，43个病灶平均增强开始时间为（17.9±3.9）s，达峰时间为（24.6±5.2）s，等回声时间为（35.2±10.5）s，开始减退时间为（66.7±35.8）s，明显低回声时间为（92.3±41.6）s。在动脉期增强方式上，41个病灶表现为整体增强，1个病灶表现为环状增强，1个病灶表现为树枝样增强。41个病灶快于周围正常肝实质增强，2个病灶与周围正常肝实质同步增强。在增强强度达峰值时，38个病灶高于周围正常肝实质，5个病灶与周围正常肝实质强度相等；27个病灶增强均匀，16个病灶增强不均匀。门静脉期14个病灶呈等回声，8个病灶呈稍低回声，21个病灶呈低回声；延迟期6个病灶呈等回声，8个病灶呈稍低回声，29个病灶呈低回声。

在动脉期增强方式上，HCC与HEHE之间差异有统计学意义（P＜0.05）；在峰值强度上，HCC与HEHE之间差异有统计学意义（P＜0.05）；在增强时相上，HCC与HEHE之间差异有统计学意义（P＜0.05）；在减退时间上，HCC与HEHE之间差异有统计学意义（P＜0.05）。在增强均匀程度上，HCC与HEHE之间差异无统计学意义（P＞0.05）。

图 1 男，30岁，二维图像上表现为低回声，注射造影剂后，12 s病灶内部开始与周围正常肝实质同步增强，表现为树枝样增强，

表 1 HEHE和HCC的增强时间特点

表 2 HEHE和HCC的增强特点（病灶个数）

3 讨 论

HEHE是罕见发生于肝脏的间叶来源肿瘤，恶性潜能在肝血管瘤与肝血管肉瘤之间。好发于30～40岁，女性稍多见［3-4］。无特殊临床表现，多为右上腹痛、腹部不适及腹胀等［5］，个别患者可出现Budd-Chiari综合征［6］。其病因及发病机制均不明确，实验室检查指标及肿瘤标记无特殊性。本组HEHE患者AFP均正常，仅1例CEA轻度升高，与以往报道基本一致［7］。大多数患者于体检时发现，术前常被误诊为HCC、肝内胆管细胞癌、转移性肝癌等其他恶性肿瘤［4-5］。HEHE的确诊依靠组织病理学及免疫组织化学，大体标本呈灰黄色或灰白色，质地较韧，组织病理上肿瘤细胞主要由树突状细胞和上皮样细胞组成，部分细胞内可见空泡，内含红细胞，类似于印戒样细胞，形成特征性的胞质内血管分化，证明了其血管源性。Dietze等［8］将其分为3种病理类型。① 周围型：肿瘤细胞主要集中于肝组织周围，中央为肿瘤细胞较少的纤维硬化区；② 细胞型：肿瘤细胞与萎缩的肝细胞、纤维组织混杂在一起；③ 瘢痕型：稀疏的肿瘤细胞散在分布于致密的纤维组织内。大多数HEHE患者中，3种病理类型可以交叉混合，而不同病理类型可以互相转化。不同的病理类型决定了病灶增强方式的不同。HCC是最常见的肝脏恶性肿瘤，其他肝脏肿瘤常被误诊为HCC，而HEHE又是发病率极低的肝脏肿瘤之一，因此需要鉴别HEHE与HCC之间CEUS特征的不同点，以防止将HEHE误诊为HCC。近几年来肝癌的发病率逐年上升，且多发生于乙型肝炎病毒携带者，临床上男性较多见，AFP大多升高［9］。本组患者中有60.5%（26/43）AFP升高，与HEHE不同，且本组HEHE患者年龄明显较HCC小。

本组HEHE患者全部表现为多发病灶，与之前报道一致［5,10-11］，但肝脏质地正常，病理上均未出现肝硬化，二维超声表现上病灶回声多以低或稍低常见；而大多数HCC患者病灶为单发，且出现不同程度的肝硬化，病灶回声较多样复杂。在CEUS上，HCC多以整体增强为主，而HEHE增强方式较多样，虽以整体增强最多见，但环状增强及树枝样增强比例明显较HCC高。之前Dong等［12］报道25例HEHE患者中出现17例环状增强，比例明显高于本组，推测可能与病理学分型不同有关，也可能与两项研究病例数均较少不具有代表性相关。在增强时相上，本组HCC以动脉期病灶快速增强，门静脉期及延迟期快速减退的“快进快出”常见，与以往报道一致［9］；而HEHE以动脉期与肝实质同步增强，门静脉期及延迟期快速减退的“同进快出”多见，且发现HEHE减退速度明显快于HCC。在门静脉期及延迟期HEHE病灶全部快速减退表现为低回声；而小部分HCC仍呈等回声或减退较缓慢，可能与HCC的分化程度相关，分化程度较高的HCC呈“慢出”型［13-14］。在病灶增强强度达峰值时，HEHE以等增强较多见，部分甚至呈低增强，可能与HEHE为低中度恶性肿瘤血供不丰富相关；而大多数HCC呈高增强，少数不典型呈等增强表现。此时两者增强均匀度并无差异，不能以此鉴别。之前有部分研究［15-16］发现，HEHE的CEUS以同步增强为主，增强程度为轻度，此点与本组HEHE特点基本一致，但尚需大样本资料进一步论证。

综上所述，HEHE患者较HCC患者年轻，女性比例较高，肿瘤标记如AFP等一般数值正常，临床情况较好；二维超声上HEHE病灶多发比例明显较HCC高，肝脏质地多不伴有肝硬化背景，且病灶二维回声较HCC均匀；在CEUS上，HEHE多为“同进快出”模式，而HCC多为“快进快出”模式，HCC减退时间慢于HEHE；在增强程度达峰值时，HEHE多为等增强或低增强，而HCC大多为高增强。本研究结果显示，CEUS可以为临床无创性鉴别HCC与HEHE提供依据。本研究存在一定的局限性，如样本量偏少，且全部造影特点为肉眼判断，未做定量分析，有待后续大样本进一步研究。