中风膏对颈动脉粥样硬化患者血清炎性细胞因子及颈动脉内膜中层厚度的影响*

王晓萍，杜改焕，曹 骅

甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

颈内动脉粥样硬化(Carotid atherosclerosis，CAS)是全身动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)的重要局部表现，颈动脉是人动脉硬化最常发生的部位，因其位置表浅，观察比较容易，具有临床代表性［1］。研究认为炎症反应贯穿于AS的各个病理环节，不仅加速AS的发生发展，也参与血栓的形成和斑块的破裂。CAS是缺血性脑血管病的重要病因之一，因此抑制炎症反应就成为治疗CAS及预防心脑血管疾病的重要靶点。中风膏是在古方“佛手散”的基础上，重用甘肃道地药材岷当归，配伍川芎、赤芍、水蛭、丹参、羌活、黄芪、甘草等药物组成，具有活血化瘀、益气通络之效，用于治疗脑梗塞、脑出血、脑动脉硬化症等病症临床效果显著［2-4］。本研究探讨中风膏对CAS患者血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)及血管细胞间黏附分子1(VCAM-1)表达水平及颈动脉内膜中层厚度(IMT)的影响，观察其防治CAS的作用机制，为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 将2013年6月至2016年6月在甘肃省中医院脑病科就诊的150例CAS患者，按照就诊顺序随机分为3组。中药组(中风膏组)50例，其中男28例，女22例；平均年龄(64.6±3.2)岁；饮酒史18例，吸烟史21例；冠心病5例，高血压15例，高血脂症16例，糖尿病9例。西药组(阿托伐他汀钙组)50例，其中男26例，女24例；平均年龄(66.8±5.2)岁；饮酒史20例，吸烟史23例；冠心病6例，高血压14例，高血脂症15例，糖尿病8例。联合组(中风膏组联合阿托伐他汀钙组)50例，其中男30例，女20例；平均年龄(65.9±4.8)岁；饮酒史16例，吸烟史25例；冠心病7例，高血压16例，高血脂症14例，糖尿病10例。3组患者性别、年龄、饮酒史、吸烟史、冠心病史、高血压病史、高血脂症、糖尿病史等临床资料比较，差异无统计学意义(P＜0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 纳入：1)符合CAS诊断标准［5］者：2)年龄45～79岁者；3)临床主要表现为头晕、头痛、行走不稳等脑供血不足症状者；4)能坚持长期服药者；5)符合知情同意原则，并签属知情同意书者。

1.3 排除标准 排除：1)不符合上述纳入标准者；2)言语交流有困难者；3)有症状且管腔狭窄大于70%者；4)合并脑梗死、出血或肿瘤等严重脑部疾病者；5)合并严重心脏疾病者；6)伴其他重要脏器疾病者；7)伴有严重精神疾病或痴呆者。

1.4 治疗方法 3组均予抗血小板凝聚、降压、降糖等常规对症治疗，嘱患者低脂饮食、戒烟酒。中药组同时口服中风膏(甘肃省中医院院内制剂，批准文号：甘药制字 Z04000839，生产批号：20090412)，5 g/次，2次/d。西药组每晚睡前服用阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H19990258)20 mg。联合组每晚睡前服用阿托伐他汀钙2O mg，同时口服中风膏，5 g/次，2次/d。3组均以连续治疗3个月为1疗程，连服2个疗程。治疗期间停用其他任何可能影响疗效观察的药物，疗程结束后评价指标。

1.5 观察指标

1.5.1 TNF-α、MCP-1、VCAM-1 所有入组人员均于治疗前及治疗6个月后采集清晨空腹静脉血液5 mL，30分钟内送标本至实验室，以3 000 r/min离心15分钟，小心吸取上层血清并转移进入新的1.5mL EP管，放置在-70℃低温冰箱，统一编号保存，避免重复解冻。采用酶联免疫吸法检测，按试剂盒说明书操作。

1.5.2 颈动脉超声检查 治疗前后由专业人员检查操作，测量患者颈动脉内中膜厚度(IMT)，如患者为双侧病灶则取平均值。

1.6 统计学方法 所有数据均经SPSS 17.0统计学软件进行处理，计数资料比较采用Pearson2检验或连续校正χ2检验，计量资料用(±s)表示，采用t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 炎性细胞因子表达水平 TNF-α、MCP-1、VCAM-1水平3组治疗前后组内比较，差异有统计学意义(P＜0.05)；干预后联合组、西药组与中药组的 TNT-α、MCP-1、VCAM-1 比较，差异有统计学意义(P＜0.05)；联合组与西药组 TNT-α、MCP-1、VCAM-1比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 3组治疗前后血清TN F-α、M CP-1及V CA M-1水平比较(±s)

表1 3组治疗前后血清TN F-α、M CP-1及V CA M-1水平比较(±s)

注：★表示与同组治疗前比较，P＜0.05；※表示与中药组治疗后比较，P＜0.05；▲表示与西药组治疗后比较，P＜0.05

组别 例数 TNF-α/（pg·mL-1） MCP-1/（pg·μmol-1） VCAM-1/（pg·mL-1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后中药组 50 1.81±0.46 1.45±0.38★ 48.35±6.31 41.55±8.41★ 328.22±43.45 283.15±36.74★西药组 50 1.77±0.45 1.22±0.34★※ 46.45±7.54 37.53±5.54★※ 325.14±44.51 278.50±47.28★※联合组 50 1.72±0.33 1.07±0.46★※▲ 45.36±5.57 28.63±6.94★※▲ 308.98±48.72 244.13±32.36★※▲

2.2 IM T IMT 3组治疗前后组内比较，差异有统计学意义(P＜0.05)；干预后联合组、西药组与中药组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)；联合组与西药组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后IM T比较(±s) mm

表2 3组治疗前后IM T比较(±s) mm

注：★表示与同组治疗前比较，P＜0.05；※表示与中药组治疗后比较，P＜0.05；▲表示与西药组治疗后比较，P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后中药组 50 1.26±0.16 1.14±0.14西药组 50 1.29±0.12 0.93±0.11★※联合组 50 1.24±0.18 0.80±0.16★※▲

3 讨论

CAS是全身AS的一部分，与AS有着共同的病理生理学基础和危险因素，目前AS被认为是一种慢性炎症性疾病。炎症反应涉及多种炎症细胞、炎性细胞因子、炎性介质、黏附分子、趋化因子、生长因子等［6］。炎症反应的实质是动脉内皮细胞和平滑肌细胞内趋化因子、黏附分子、炎性细胞因子大量浸润。炎症反应在CAS形成、性质改变的过程中发挥了重要作用，多种炎症介质在粥样斑块局部通过影响蛋白酶的表达影响斑块的稳定性，造成斑块破裂并导致栓子脱落、栓塞颅内血管［7］。炎症反应引起血管内皮损伤，继而激活血小板，引起血小板聚集、黏附，形成不稳定斑块，同时炎症因子又加剧血管内皮细胞的凋亡、斑块溃疡、血栓形成，引起缺血性卒中［8］。因此，抑制炎症反应就成为治疗CAS及预防心脑血管疾病的临床研究重点。

TNF-α具有直接促炎作用，诱导多种炎症因子的表达和释放，通过直接细胞毒性作用破坏血管内皮细胞结构和功能的完整性，促进炎性细胞的生成，导致内皮细胞功能障碍，大量炎性细胞迁移至损伤部位，导致斑块的形成，促进AS的发生发展［9-10］。AS初期，血管内皮受损触发VCAM-1高表达，介导循环中的单核细胞和淋巴细胞的黏附［11］。研究也表明VCAM-l的表达上升能促进泡沫细胞和脂质在动脉壁内的积聚，阻止VCAM-1与其配基的相互作用能够降低AS的病变程度［12］。MCP-1属于单核/巨噬细胞特异性趋化因子，促进单核巨噬细胞在血管内皮聚集、渗透，诱导巨噬细胞吞噬氧气型低密度脂蛋白(ox-LDL)并形成泡沫细胞、导致脂质沉积，MCP-1所介导的趋化和黏附作用能够通过促进炎症反应来造成缺血性卒中的发生发展［13-14］。

目前治疗CAS的主要方法是药物干预，以他汀类药物应用最广泛。他汀类药物不仅具有确切降脂效果，还能够改善患者的颈动脉血流参数以及血管内皮功能，具有稳定甚至缩小斑块的功效［15］。阿托伐他汀钙是一种常见的他汀类药物，除了降血脂的作用外，还具有抑制炎症反应、抗AS及预防脑梗死复发等作用［16］。中医学根据CAS的临床表现将其归属于“头晕”“头痛”“中风”等范畴，病位在血脉，瘀血内停，气血受阻，损伤脉络，痹阻脉管，形成粥样硬化斑块，“瘀血”贯穿于整个病变始终，活血化瘀法为其主要治疗大法［17］。前期研究表明［18-20］，中风膏具有改善血液流变、控制血脂水平、抑制血小板聚集、保护血管内皮细胞、调节免疫功能、抗神经细胞凋亡等作用。初步临床观察也认为中风膏联合阿托伐他汀钙治疗CAS能够缩小颈动脉粥样硬化斑块，延缓、逆转IMT的增加［21］。

本研究认为，中药组、西药组、联合组CAS患者经干预6个月后血清炎性细胞因子TNF-α、MCP-1、VCAM-1水平明显下降，中风膏与阿托伐他汀钙联合应用作用更显著，中风膏能够降低CAS患者血清炎性细胞因子表达。IMT被证明是一种早期反映全身AS的有效指标。中风膏联合阿托他汀钙能显著降低IMT，联合使用比单纯阿托他汀钙应用更明显，单纯中风膏干预能够改善IMT但效果不显著。中风膏通过抑制CAS患者血清炎性细胞因子的表达与释放，发挥保护血管内皮损伤的作用。中风膏联合阿托伐他汀钙能够延缓颈动脉IMT增厚，控制CAS疾病进展，提高临床治疗效果。