药物洗脱血管支架专利技术综述

贾祥志

摘要：本文在对目前通常使用的药物洗脱支架（DES）的相关专利进行检索的基础上，对其申请人、国别、领域、近期研究进展等相关信息进行分析，研究了本领域的现状，并预测今后的发展趋势，期待能够为国内研究者提供借鉴参考，同时有助于审查员日常审查工作。

关键词：支架；药物洗脱；专利分析

中图分类号： R816.2 文献标识码：A 文章编号：1003-5168（2018）24-0061-04

Overview of Patent Technology for Drug-eluting Stent

JIA Xiangzhi

（Patent Examination Cooperation Henan Center of the Patent Office， State Intellectual Property Office， Zhengzhou Henan 450018）

Abstract： Based on the search for patents related to the drug-eluting stent （DES）， this paper analyzed related information about the applicants， countries， fields， and recent research progress，and studied the current situation in the field. By studying the current situation in the field and predicting future development trends， it was expected to provide reference for domestic researchers and also contribute to the examiner's patent examination.

Key words： stent；drug-elution；patent analysis

1 药物洗脱血管支架的起源

对于冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）最原始的治疗思路仍然是使用药物，以便于活血化瘀，但是长期的服用药物必然会带来药物毒性，不仅无法使冠心病痊愈，甚至会带来其他健康问题。医学界开始转变思路，在1977年，成功使用了冠状动脉内球囊扩张术（PTCA）这种外科手术来治疗心血管疾病，但是该手术有30%～50%的再狭窄发生率[1]。采用金属裸支架（BMS）来治疗冠心病是又一次的技术飞跃，在1969年，Dotter博士就首先尝试在狗的股动脉内植入不锈钢圈，试验结果显示该支撑功能的金属物能通畅血管腔，并且最终融合于血管壁；到了1987年，Sigwart医生成功地在动物体内植入金属支架，较好的实验效果证明了金属支架能够解决急性血管闭塞的问题，再狭窄发生率也降低到了20%～30%[2-3]。

而药物洗脱支架（DES）吸收了以上几种方法的优点，将传统上使用药物治疗冠心病的方法和使用金属裸支架植入治疗的方法结合到了一起，通过包被于金属支架表面的聚合物携带阻止或抑制组织增生的药物，当支架置入血管内病变部位后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制释放至血管壁组织而发挥生物学效应。药物洗脱支架大幅度减少了支架内再狭窄（In-stent Restenosis，ISR）的发生率。在简单病变中，再狭窄的发生率保持在10%以下。在具有如此优势的情况下，国内外学者对药物洗脱支架进行了各方面的改进，以适用于更多的复杂病变，这就诞生了多种类型的药物洗脱支架[4-5]。

2 药物洗脱支架专利申请分析

2.1 统计方法

笔者选择中国专利文摘数据库（CNABS）、中国专利检索系统文摘数据库（CPRSABS）、中文全文数据库（CNTXT），统计了药物洗脱支架的中国专利，分别在核心检索和界面检索下通过分类号和关键词进行检索，分类号为A61F2/07（血管移植物），关键词选择了“药物，洗脱，支架，涂层，释放，stent，drug-eluting，coat+”进行检索，共获得384篇专利申请，并利用核心检索的区域技术进行趋势分析、申请人分析，还在界面检索下通过stat命令对字段PA-申请人、CNAME-国省名称、AC-申请人所在国等进行统计，获得最终分析结果。

2.2 担载物情况分析

药物洗脱支架上必须带有涂层并在涂层内担载药物、基因和抗体等。根据担载物的种类，统计出其数量分布如图1所示。

从上述数据中可以看出，主要利用了抗凝血药物如肝素、水蛭素等的专利申请有90篇，主要利用了抗增生药物如雷帕霉素、紫杉醇等的专利申请有161篇，主要利用了血管内皮细胞生长因子的专利申请有58篇。由此可见，药物洗脱支架上的主流担载药物仍然是抗凝血药物和抗增生药物以及血管内皮细胞生长因子，其他新型担载物，如基因、抗体以及中药成分等申请量仍然比较少。

2.3 专利申请人分析

对上述专利申请的申请人按其所在国别进行统计，如图2所示，中国专利中药物洗脱支架领域的申请人主要分布在美国，可见美国在该领域中仍然属于一流强国，而近年来中国学者在该领域的研究日益增多，有104篇申请，可见我国日益增长的科技投入。

但是国外学者对药物洗脱支架领域的研究开始较早，且申请人较集中，如美国强生旗下的科迪斯公司和美国的艾博特公司是该领域的领军者。特殊的是，个人申请者乌尔里希·施佩克实际上在获得专利权之后，便将之转让给医药巨头拜耳集团。排名前10的申请人及其申请数量如表1所示。

从表1中可见，国内申请量最大的申请人是东南大学。通过分析与医疗器械方面相关的国内高校专业排名可以看到，該校在医疗器械方面的专业学科具有国内领先的排名，因此，在此情况下，其与药物洗脱支架相关的国内专利申请数量最多，也就易于理解了。此外，微创医疗器械（上海）有限公司作为国内知名医疗器械公司，其申请量也位列前10，可见该公司在此项领域上的投入。对国内申请量排名前10的地域进行进一步的统计，得出结果如表2所示。

从表2中可以看出，从地域上来讲，上海在国内的申请数量遥遥领先，其周边地区如江苏也都有不错的申请数量，可见长三角地区处于行业的领先地位，北京以及广深地区也占据了一定比例的申请量。在表3示出的国内申请人中，主要以高等院校、行业公司以及医院为主，也有一些技术个人抢占先机的情况，整体情况如表3所示。

2.4 专利申请量趋势分析

对上述专利申请按申请年份进行统计，并绘制折线图，如图3所示，从图中可以看出药物洗脱支架领域的中国专利申请量在1992—2000年缓慢增加，从2001—2008年申请量迅速上升，并达到高峰，从2008—2017年申请量有所下降，但年申请量平均也在10件上下进行波动。可见该领域的技术研究在达到高峰期后逐渐进入了稳定发展期。

3 药物洗脱支架专利方案分析

药物洗脱支架作为最有效介入治疗冠心病的外科医疗器械，其结构主要分为3部分，即提供药物担载和支撑功能的支架本体、释放药物的载体材料以及局部治疗的药物。

3.1 药物

目前研究的用于药物洗脱支架的药物，主要应当具备抗凝血功能、抗增生功能以及抗炎和促进内皮生长的功能。

3.1.1 抗凝血类药物

防止凝血的发生至关重要，具备该功能的药物是必不可少的，从各个专利的技术方案中也可以看到，最常用的当属肝素，这已经是药物洗脱支架的常备药物，属于本领域技术人员的常规技术手段。另外，水蛭素也是近些年的选择热门，水蛭吸血时能够分泌物质阻碍血液凝固，研究人员借此得到了灵感。其他如GpⅡb/Ⅲa受体拮抗剂等也是常用制剂。另外，也有研究表明肝素还可以在一定程度上阻止平滑肌细胞增殖，只不过肝素预防平滑肌细胞的增殖作用是有限的，其主要作用仍然是抗凝血。

3.1.2 抗增生类药物

血管壁表面的平滑肌细胞会发生迁移和增殖，形成新生内膜，这就是血管支架内再狭窄发生的一个主要过程。在众多抗组织增生药物中，目前研究得比较多的是雷帕霉素和紫杉醇，因而临床广泛应用的药物洗脱支架主要是雷帕霉素和紫杉醇支架。雷帕霉素洗脱支架效果极佳，相比于再狭窄发生率达到了26%～42%的裸金属支架，雷帕霉素洗脱支架的再狭窄率几乎为0%，而且它大大减少了临床的负反应以及目标血管的重构现象的发生。可见，雷帕霉素洗脱支架能够很好地控制再狭窄，能够起到预防和治疗的作用。紫杉醇作为有效的抗肿瘤剂，在各类临床试验的研究中都表明它也可以对再狭窄的产生和发展起到抑制作用，能够有效阻止平滑肌细胞的增殖和迁移，不过，紫杉醇洗脱支架虽然对支架内再狭窄的发生能够大大减少，但是无法明显减少心肌梗死的发生。

3.1.3 中药类提纯物

中药作为中国特色的医学药品，已经逐渐被现代医学发现了其价值。结合传统中医来分析众多中药的功能，在许多中药提纯物中都获得了令人惊喜的发现，抗肿瘤中药提纯物大黄素被发现具有抑制血管平滑肌细胞增殖的功效，应用到球囊扩张术后能够有效抑制平滑肌细胞的增殖，如姜黄素通常作为抗癌抗炎的化学物，同时还能抗组织增生和抗凝血。最近的研究表明，常用肠胃炎抑菌使用的黄连素对血小板聚集具有明显的抑制作用，而且还能够抑制血管内皮的增生。可见，将上述中药类提纯物作为血管支架的担载药物也会有意想不到的临床效果。

3.1.4 血管内皮细胞生长因子

雷帕霉素与紫杉醇都是非平滑肌细胞选择性药物，在阻止平滑肌细胞增生的同时也阻止血管内皮细胞增生，使支架被内皮细胞覆盖所需的时间过长或难以被覆盖，容易形成血栓。而血管内皮细胞生长因子（VEGF）是一种高度特异性的作用于血管内皮细胞生长的因子，不仅能够促进血管内皮细胞的迁移和增殖，还能够促进血管通透性增加和新血管生成。在支架放置处释放内皮细胞生长因子可以有效地促进血管内皮的再生成，防止血栓的发生，以实现完全内皮化。Neil Swanson等人研究了VEGF洗脱涂层支架，证实了VEGF的释放行为对内皮细胞生长的作用呈正相关，并且在VEGF洗脱血管支架的作用下，内皮细胞生长率增加了11%。

3.2 载体材料

大多数药物无法直接涂覆在支架上，需要通过材料来担载携带，最理想的期望是涂层材料完全不产生局部炎症反应，但现实情况是，Giessen测试了8种常规的聚合物，将之作为涂层材料放在猪的冠状动脉内，结果全部都具有副反应。作为涂层的载体材料通常的分类主要为有机材料或无机材料、可生物降解材料或不可降解材料，以及人工合成的材料或自然物质。有机载体材料主要是指高分子材料，这也是目前的主要选择，无机载体材料其实就是支架本身，仅仅是在支架表面制备出多孔表面，药物可以存放在孔中。不可降解的高分子材料使用最多的材料是PMMA（聚甲基丙烯酸）類，不可降解高分子载体材料会面临一个问题，即在药物释放完毕后，由于材料不可降解，表面会剩余一些孔洞，这就不可避免地带来一系列的临床副反应，如血栓反应和发炎反应。因此，可降解的高分子载体材料便成为了优秀标的物，通常的选择是聚乳酸（PLA）以及其共聚物，如PLGA就是其与乙酸的共聚物，可降解高分子材料的优点是其可以在体内完全降解并伴随人体代谢排出体外，没有毒副作用，但是主要的缺点在于其降解产生的单体乳酸引起局部的酸度过高，这会带来发炎反应的隐患，不过，可降解高分子载体材料自身的特点可以避免该类问题，即可以通过某种措施来控制其降解速率，这也顺便具有了药物控制释放的优势。

3.3 支架

药物涂层的支架首先要实现其作为支架的本质属性，即支撑性，要求其具备比较好的周向强度，其次又不能过于刺激血管内壁，这又同时需要整体上具有足够的柔顺性，并且在实现担载足够多药物的目的上，支架还需要具有比较大的表面积。除了上述外部物理特点之外，药物洗脱支架最好可以是完全可降解，这样支架内再狭窄的问题就可能会彻底解决，因为支架早期弹性较强带来的血管壁损伤可以通过药物释放来抑制，而支架后期支撑力不足导致的血管的弹性回缩可以通过设计支架的降解速率以及力学支撑性能来解决，最终，支架在完成治疗目的后完全降解，不带来后续其他问题。

4 药物洗脱支架专利发展趋势

目前，药物洗脱血管支架作为治疗冠心病的首选方案，其研究方向已经趋于稳定，不过一些新的改进方向已经初现端倪。具体而言，在于以下几个方面。

其一，药物洗脱血管支架所担载的药物，有向中药提取物方向进展的趋势。在长期的研究中，各类治疗冠心病的药物源源不断的试验，到达目前的效果，已经难以进一步有效突破，而中药提取物成分所带来的新特点，还远远未能挖掘，国外申请对此研究目前还较少，对于国人而言，从中药中汲取灵感，来制造出效果良好的药物洗脱血管支架，有广阔的前景。

其二，对于载体材料的研究，目前的思路是使用各类材料来担载药物，不同材料各有特点，但也各自带有缺陷，不是天然完美的载体材料，并且带来其他不良反应。而有一些研究在向无载体药物支架上开展，即回到最初的思路上，使用裸金属支架直接涂覆药物，例如在金属表面进行生物改性，来控制药物的释放等。

总体而言，药物洗脱血管支架作为目前治疗冠心病的重要医疗器械，无论其社会价值，还是经济价值，都是显而易见的，该领域的发展仍然有很大的空间。因此，抢占药物洗脱血管支架专利领域，打破国外的专利垄断，能够为完善我国创新性大国的高端制造整体格局提供一个有益的补充。

参考文献：

[1] 张冠龙，王继群，辛若丹，等.冠状动脉支架内再狭窄的研究新进展[J].中国老年学杂志，2016（3）：1264-1267.

[2] Hao P P，Chen Y G，Wang X L，et al.Efficacy and safety of drug-eluting stents inpatients with acute ST-segment-elevation myocardial infarction： a meta-analysisof randomized controlled trials[J].Tex Heart Inst J，2010（5）：516-524.

[3] Cutlip D E，Windecker S，Mehran R，et al.Clinical end points in coronary stenttrials： a case for standardized definitions[J].Circulation，2007（17）：2344-2351.

[4] 楊珂，王振兴.冠心病支架内再狭窄中西医研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016（3）：273-276.

[5] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.经皮冠状动脉介入治疗指南（2009）[J].中华心血管病学杂志，2009（1）：4-25.