史琦 陈建新 赵慧辉 王伟
摘要 目的:建立冠心病不稳定性心绞痛患者临床常规检测指标对痰热互结证的识别模式。方法:选取2010年4月至2011年4月多中心收集的冠心病不稳定性心绞痛患者411例的基本资料、中医四诊信息及临床常规检测指标进行归一化处理后,采用CHAID决策树方法从90个临床常规检测指标中自动提取痰热互结证的识别规律。对其中212例患者进行痰热互结证识别模式的外验证。结果:Cl离子、缩短分数、RDW-CV、血常规RBC、D-Ⅱ聚体、CK-MB、PTA和BUN共8个属性指标经筛选后进入决策树识别模型。该模型对411例患者的测试结果显示:敏感度为75.0%,特异度为86.9%,检验准确率为86.1%。外验证模型缺失RDW-CV,模型识别准确率为85.8%,敏感度为89.5%,特异度为85.5%。结论:临床常规检测指标经CHAID决策树方法筛选后,可以直观、清晰的进行冠心病不稳定性心绞痛患者痰热互结证的识别,自动归纳识别规律,在中医证型-生物学指标对应模式的数据挖掘中具备一定的优势。
关键词 识别模式;CHAID决策树;痰热互结证;冠心病;不稳定性心绞痛
Abstract Objective:To build a recognition mode of phlegm-heat stasis syndrome according to indexes of clinical routine examinations of patients with unstable angina (UA).Methods:From April 2010 to April 2011,the clinical basic data,TCM four-diagnosis information and clinical routine examination indexes of 411 patients with UA were collected and normalized,and the recognition rules of phlegm-heat stasis syndrome was automatically extracted from 90 clinical examination indexes by applying CHAID decision tree method.The verification of recognition mode of phlegm-heat stasis syndrome in 212 patients was conducted.Results:A total of 8 indicators,including Cl ion,shortening fraction,RDW-CV,blood RBC,D-II mer,CK-MB,PTA and BUN were indexed into the decision tree model.The test results of 411 patients of the model showed that the sensitivity was 75.0%,the specificity was 86.9%,and the correct rate was 86.1%.The verification of association patterns lacked RDW-CV,and its correct rate was 85.8%.The sensitivity was 89.5%,and the specificity was 85.5%.Conclusion:The CHAID decision tree model can clearly and directly conduct recognition of phlegm-heat stasis syndrome with the basis of clinical routine examination indexes,and automatically summarize recognition rules,which has certain advantages in data mining of syndrome-physiochemistry model.
Key Words Recognition mode; CHAID decision tree; Phlegm-heat stasis syndrome; Coronary heart disease; Unstable angina
中圖分类号:R2-03文献标识码:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2018.09.001
冠状动脉粥样硬化性心脏病指冠状动脉(冠脉)发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞,导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病,简称冠心病(Coronary Heart Disease,CHD),又称缺血性心脏病(Ischemic Heart Disease)。中医学注重整体观念和辨证论治,在冠心病的防御和治疗方面已逐步显示出其优势和特色。近年来,冠心病中医证候学的研究多采用冠脉造影金标准作为疾病诊断标准,在以往文献研究、回顾性研究基础上采用临床流行病学前瞻性研究,同时在系统论思想的指导下不断引入系统生物学方法,使得其研究在客观化、标准化方面取得了一定的成果和进展。中医“证”本质的研究在现代医学“实证主义”及“还原论”思想的引领下成为研究热点。但由于“证”不是对人体某个局部的反应,而是涉及到多个系统、多个器官、多个层次的整体反应,因此单系统、单层面的证候学研究显然难以全面揭示其科学内涵。
数据挖掘(Data Mining,DM)为解决“数据丰富,知识贫乏”状况而诞生,是数据库研究中极具应用前景的信息技术研究领域,融合了统计学、机器学习、人工智能、神经网络、信息检索、模式识别和数据可视化等多个领域的理论和技术[1]。中医证候具有相对规律性、非单一趋向性改变的特点,其研究数据属于大量、随机、模糊性数据,涵盖了人体多方面、多层次、多指标的病理生理过程。数据挖掘技术正是一种从大量、有噪声、不完全的实际数据中,提取隐含规则、挖掘潜在信息的过程。决策树(Decision Tree,DT)是通过一系列规则对复杂数据进行分类的过程[2]。中医四诊信息数量庞杂,在现代医学看来并非疾病的临床特异性表现,在西医临床诊断和疗效评价过程中的作用微乎其微。应用决策树的数据挖掘方法可以提取出与相应证型相关度最大的中医四诊信息要素,从而形成证候诊断模型。中医辨证过程以四诊信息为基础,临床常规生物学指标在辨证过程中常被忽视,然而我们前期的研究发现宏观层面的中医证候与微观层面的病理生理进程之间的互通可能正是以这些检测指标为基础[3-4]。
本研究采用卡方自动交互检测(Chi-squared Automatic Interaction Detector,CHAID)決策树方法对冠心病不稳定性心绞痛(Unstable Angina,UA)痰热互结证患者的临床检验、检查指标群进行了分析处理,提取关联要素,旨在探讨临床常规生物学指标的组合模式在UA患者中医证候/证候要素识别中的作用和意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2010年4月至2011年4月中日友好医院、东直门医院、北京安贞医院、郑州市中医院、武汉市中医医院及湖北省中医院收治的冠心病不稳定性心绞痛住院患者共计411例。
1.2 诊断标准 疾病诊断参照《慢性稳定型心绞痛诊疗指南》(美国心脏病学院/美国心脏学会/美国医师学院及美国内科学会联合议定,1999年)[5]及《不稳定性心绞痛诊断和治疗建议》(中华医学会心血管病学分会制订,2000年)[6]。中医证候、证型诊断参照《中医临床诊疗术语·证候部分》(国家技术监督管理局,1997年)[7]及《中药新药临床研究指导原则》(2002年)[8]。
1.3 纳入标准 1)符合冠心病不稳定性心绞痛诊断标准;2)年龄符合35~75岁之间;3)自愿签订知情同意书。
1.4 排除标准 1)急性心肌梗死、心包疾病、心肌疾病、心脏神经官能症、肋间神经痛、带状疱疹等疾病引起胸痛的患者;2)非冠心病引起心绞痛的患者,如风湿热、先天性冠脉畸形、主动脉瓣狭窄或关闭不全等;3)合并重度心律失常、脑中风、肾衰、肺部感染、肿瘤及其他严重原发性疾病患者;4)合并高血压患者血压未经控制或控制不佳者(收缩压≥180 mmHg和/或舒张压≥110 mmHg);5)妊娠期、哺乳期患者;精神疾病患者;过敏体质患者。
1.5 研究方法
1.5.1 临床辨证及资料采集 入院24 h内对患者进行现病史、既往史、个人史、中医四诊信息等内容的全面采集和记录。疾病诊断及中医辨证由3名副主任医师及以上资格并具有相关临床工作经验5年及以上的临床医生完成。入院1周内完成血、尿、便常规、生化指标(肝功能、肾功能、血糖、血脂、心肌酶、尿酸、电解质等)、血清胰岛素、糖化血红蛋白、B型尿钠肽等指标的检验及胸片、心电图、心脏彩超等的检查。
1.5.2 指标预处理方法 1)本研究中临床常规理化指标具有如下特点:指标数量庞杂;2)计数资料和计量资料混杂;3)部分指标存在缺失值;4)各临床分中心的检测方法及参考范围存在差异性。
1.5.3 数据预处理方法 1)缺省值>30%的指标予以剔除;2)经临床医师判断无实际意义的指标予以剔除;3)与冠心病心绞痛病理生理过程明确不相关的指标予以剔除;4)采用归一化方法对最终入选的指标进行处理,最终用于CHAID决策树模型筛选的临床理化指标共计90项。
1.5.4 数据挖掘及模型验证 筛选过程为:将经过预处理的90项临床常规检测指标作为自变量,将是否具有“痰热互结证”作为因变量,其中“痰热互结证”以“1”代表,“非痰热互结证”以“0”代表。适度调节父节点和子节点数以保证决策树模型的良好生长。采用分层10倍交叉验证法,以判断准确率、特异度及敏感度均达到70%以上作为“痰热互结证”决策树分类模型成立。选取上述识别模式中已筛选出的属性指标作为自变量,以“痰热互结证”作为因变量,对来自于北京安贞医院的212例病例进行已建立模型的外验证,计算模型的判断准确率、敏感度及特异度。
1.6 统计学方法 采用SPSS 17.0 CHAID决策树方法进行证候识别规律的挖掘。
2 结果
2.1 2组患者基线情况比较 411例UA患者中,男占60.3%,女占39.7%,平均年龄(60.93±8.70)岁。经临床辨证为痰热互结证的患者28例(6.8%),非痰热互结证患者383例(93.2%)。2组患者在体重指数方面比较,差异有统计学意义(P<0.05),在吸烟史方面比较,差异有统计学意义(P<0.01)。在年龄、性别比例、饮酒史、冠心病病程、合并病以及用药方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
2.2 痰热互结证CHAID决策树模型结果 基于90项临床常规检测指标建立的CHAID决策树识别模型结果显示:共筛选出8个用于决策树判断的属性指标,分别是氯离子(Cl)、缩短分数、D-Ⅱ聚体、红细胞分布宽度-CV值(RDW-CV)、血常规红细胞(RBC)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、凝血酶原活动度(PTA)和尿毒氮(BUN)。该模型包括了18个节点和10个终节点,形成了10条判断是否“痰热互结证”的识别路线。比如,Cl离子≤0.367 23,缩短分数>0.493 51,RBC>0.621 00,则判断为痰热互结证的比例为72.7%,非痰热互结证的比例为27.3%,见图1。
2.3 决策树识别模型的验证 10倍交叉验证结果显示:该决策树模型对是否“痰热互结证”的识别敏感度为75.0%,特异度为86.9%,准确率为86.1%。见表2。
2.4 痰热互结证决策树的外验证模型 痰热互结证决策树外验证模型包括7个属性指标:Cl离子、缩短分数、RBC、D-Ⅱ聚体、CK-MB、PTA及BUN,原模型中的RDW-CV缺失。该模型形成了17条对判断是否“痰热互结证”的识别路径。见图2。
2.5 痰热互结证决策树外验证模型的10倍交叉验证 采用212例UA患者建立的痰热互结证外验证模型经10倍交叉方法验证后结果显示:识别准确率为85.8%,敏感度为89.5%,特异度为85.5%。见表3。
3 讨论
痰浊和热毒是冠心病心绞痛患者较为常见的病因病机。“痰浊”和“热毒”导致冠心病发生发展的理论和临床研究经历了3个时期。萌芽期以《黄帝内经》和《金匮要略》为代表。《灵枢·邪客》:“心者,五脏之大主,精神之所舍也”。心神对机体津液代谢具有重要的调节作用。心能温肺助脾,如果脾为湿困,精微不运,凝结成痰,流于经脉,则滞阻于心脉;心阳可下暖肾水,化气行津。如心阳虚弱,阴阳气血不得接续,津液输布失度,日久则累聚成痰。张仲景在《金匾要略·胸痹心痛短气病脉证治》中提出“阳微阴弦”是胸痹心痛的主要病机,由此制定的瓜蒌薤白白酒汤、瓜蒌薤白半夏汤等方开创了豁痰宽胸、开痹散结,从痰浊论治冠心病心绞痛的大法。《素问·至真要大论》:“风、寒、湿、火、热诸邪,皆能致病心痛”,《素问·刺热篇》:“热争则卒心痛,烦闷善呕,头痛面赤,无汗”等论述初步提出了“热毒”致病理论。在发展期,诸多后世医家对“痰热”理论加以发挥。如《诸病源候论》:“……邪迫于阳气,不得宣畅,壅瘀生热,故心如悬而急烦懊痛也”。《古今医鉴》中指出心痛病由实热引发:“凡痛在心,连两胁至两乳下,牵引背板匙骨下而痛者,实热也”。张元素主张“久痛无寒而暴痛非热”是对“热厥心痛”的阐述。“有热厥心痛者,身热足寒,痛甚则烦躁而吐,额汗出,知为热也”。《症因脉治·胸痛论》中“内伤胸痛之因,七情六欲,动其心火……;或怫郁气逆,伤其肺道,则痰凝气结”,体现了痰热互因。随着现代医学的不断发展,冠心病中医“痰”“热”研究日臻成熟。冠心病证候要素的相关研究发现,建立的2 029例冠心病心绞痛患者的证候数据库中痰浊偏热证在心绞痛证候分布特点上具有重要的位置[9]。采用西雅图心绞痛量表(SAQ)评价了233例冠心病心绞痛患者的生命质量(躯体活动受限程度、心绞痛稳定状态、发作情况、治疗满意度及疾病认识程度5个维度)发现,其中对于生命质量的影响结果显示痰浊证呈现负相关,而热蕴证呈现正相关;热蕴证可以保护心绞痛发作并影响心绞痛的稳定状态,痰浊证对治疗满意度呈负向影响[10]。
中医学的证候是在西医学疾病概念的基础上,对独立的病理、生理进程的整体概括和反应。若将现代医學中以“金标准”诊断疾病的思路方法套用至中医证候学研究中,则必将导致中医“证”的泛滥。生物学指标与“证”的相关性研究曾一度成为中医证候学研究的范式,但线性相关性结果难以揭示“证”的整体性。比如在冠心病中医证候与冠脉造影结果相关性研究中,有学者认为,冠心病实证(心血瘀阻型、痰浊内阻型)患者冠状动脉病变较虚证(心气虚弱型、心肾阴虚型)重,实证以多支病变为主,虚证以单支病变为主;冠脉病变积分由高到低依次为心血瘀阻型>痰浊内阻型>心气虚弱型>心肾阴虚型。另有学者通过比较分析中医证候与冠状动脉Gensini积分、病变支数的关系发现冠心病患者中医实证组以单支病变为主(41.3%),高于虚证组(25.0%)和虚实夹杂证组(23.6%);虚证组患者的冠状动脉病变累及支数大于虚实夹杂证组和实证组;虚证组的Gensini积分亦高于虚实夹杂证和实证组[11]。上述相互矛盾的研究结果提示我们线性研究方法无法解决“证”的模糊性和不确定性,只有复杂性科学和非线性科学研究方法的恰当引入,才能实现对“证”这一复杂系统的实质阐述。
决策树法是通过确定一系列的if-then逻辑(分枝)关系,形成分层规则,从而达到对研究数据进行精确预测或正确分类的目的。决策树学习属于机器学习的范畴,是一种类似于判别分析的有监督的学习方法,其分类结果简单明确、结构直观,适用于较大规模的数据集研究[12]。近年来,决策树在中医药研究中主要应用于证候特征及诊断的规范化、建立中医辨证识别模型、证候演变规律及其影响因素研究等方面[13-14]。Kass于1980年提出了CHAID即卡方自动交互检测应用于分类及等级数据的分析[15]。其学习过程为选定结果变量即目标变量,分类指标与目标变量进行交叉分类,产生二维分类表;计算一系列二维分类表的卡方值,以P值最小者作为最佳初始分类表,在此基础上继续应用分类指标对目标变量进行分类,不断重复上述过程直至P值大于设定的有统计学意义的α值,分类停止,产生决策树模型。CHAID的优势在于:分析过程能够显示出各个变量之间的相互作用关系;分析结果以树图形显示,分析过程及结果清晰直观;不会因自变量之间的共线性而遗漏有意义的变量[16]。
本研究的痰热互结证决策树模型包括Cl离子、缩短分数、RDW-CV、血常规RBC、D-Ⅱ聚体、CK-MB、PTA及BUN共8个属性指标。CHD患者特别是发生心力衰竭的患者可能出现低氯血症[17],本研究痰热互结证患者的Cl离子水平显著低于非痰热互结证,说明痰热互结证患者的电解质紊乱情况更加明显。冠心病心力衰竭阳虚水泛证、心阳虚脱证患者与心气阴虚证、心气阳虚证、气虚血瘀证患者比较,其左室短轴缩短率(FS)有降低趋势[18]。本研究中,痰热互结患者的FS水平无明显降低,说明痰热互结证患者的心室功能尚可。痰热互结证患者与非痰热互结证患者的RDW水平并无显著的统计学线性差异,但在决策树模型中,RDW水平升高则痰热互结证患者的比例上升,说明CHD痰热证患者中RDW的升高趋势明显。研究显示不稳定性心绞痛患者气虚血瘀证与外周血RBC、MCV、MCHC、DBIL等相关;Logistic回归结果显示:气虚血瘀证影响因素依次为胆红素、RBC、MCH、HCT等[19]。本研究中,痰热互结证患者RBC计数增高提示了其血液流变学的异常情况。D-Ⅱ聚体是交联纤维蛋白的降解产物,同时反应体内的纤溶活性和凝血活动,D-Ⅱ聚体浓度升高是血栓形成和继发性纤溶的重要标记物。实验证实血浆D-Ⅱ聚体和AS密切相关[20]。研究发现AMI和UAP患者的血浆D-Ⅱ聚体水平明显高于SAP患者,且AMI患者升高更加明显,同时D-Ⅱ聚体还可能与冠脉病变的严重程度相关[21]。本次研究的识别模型及验证模型中,随着D-Ⅱ聚体的升高,痰热互结证患者的比例增多。CK-MB属于诊断急性心肌梗死的传统心肌酶学指标。心肌急性缺血缺氧导致坏死时,细胞膜通透性改变,心肌细胞内的CK-MB释放入血清。CK-MB的增高程度能较准确地反映心肌梗死的范围,但敏感性不足,与骨骼肌有交叉[22]。痰热互结证模型中,CK-MB被筛选为属性指标,但其变化趋势与该证型的关系需要进一步探讨。本研究结果显示在决策树模型中,随着PTA水平的升高,诊断痰热互结证的比例也随之升高,提示痰热证患者的凝血倾向更加明显。研究认为BUN可能是高血压等传统因素之外的冠心病不可忽视的危险因素之一[23]。本研究中,痰热互结证患者的BUN水平明显低于非痰热互阻证,提示BUN可能不是识别痰热互结证的主要属性指标。
中医证候学的研究,其重点在于辨证的客观化和标准化。目前对于冠心病中医证候学研究已经取得了较为丰硕的成果,亟待解决的问题是如何为中医辨证提供同时具备良好特异性及敏感性的依据,将辨证指标定量化、标准化,进而形成独特的辨证体系,实现现代医学病理、生理进程与中医证候学病因、病机之间的良好沟通,最终阐明冠心病中医“证”的实质和本质。方法学一直以来都是中医证候学研究的最大瓶颈,中医辨证过程具有模糊性、复杂性、非线性及非定量性等特点。分子生物学研究方法的介入使得中医的“证”向实质化迈进了一大步,但“证”的本质往往不是仅涉及到一种分子,而是由多种分子相互作用而引发的证候群。针对单一分子的研究只能反应辨证实质的一个侧面,缺乏特异性和敏感性。缺乏多层次、多角度及高通量信息特点的“证”的研究也无法对证候进行全面阐释,无法揭示人体作为一个有机整体的“证”变化规律。随着系统论思想和系统生物学方法的不断引入,中医证候学的研究已经进入了立足于复杂科学和理论方法的全新阶段。数据挖掘技术凭借其特点和优势,逐步实现了对庞杂的中医证候数据的综合考量。数据挖掘方法可以有效的对中医证候数据进行分类预判,获得证候相关预测因子或核心证候,实现“即时辨证”[24]。中医药信息化的发展促进了多数研究采用中医药数据库系统,实现了中医数据的规范性和高效应用,但目前研究大多属于小样本范畴,并没有真正实现中医“大数据”概念,研究的真实性、可重复性差,众多研究结果之间缺乏可比性,甚至筛选出的“核心指标”出现相互矛盾,难以指导临床应用。临床情况的复杂性和多样性决定了数据挖掘方法建立的证候识别模型实现“即时准确辨证”尚待深入研究。我们在前期对冠心病不稳定性心绞痛患者血瘀证、气虚证、痰瘀互阻证等多种证型决策树模型构建及验证的基础之上[25-27],建立了冠心病患者痰热互结证决策树模型,识别模型的准确率、特异度及敏感度均达到75%以上,外验证模型的准确率、特异度及敏感度均达到了85%以上。但研究中部分临床常规检测指标存在缺失值,CHAID算法不能在树的增长过程中排除缺失值;病例数特别是外验证病例数相对较少,不适宜采用分割验证法对该模型进行进一步的验证。后续研究中,我们将把应用决策树方法形成的“网络”判断模型与其他数据挖掘方法的识别模式进一步比较,从而筛选出用于冠心病不稳定性心绞痛患者证候判别的“核心因素”。
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(2018-04-24收稿 责任编辑:张文婷)