肺结核与肺癌相互影响的研究进展

魏 静 陶媛美慧 付英梅 赵吉子 张文莉 综述 张凤民 审校

结核病由结核分枝杆菌(MTB)感染引起，可累及全身并以引发肺部感染，为最常见的呼吸系统疾病。全球人口中近三分之一都有潜伏性结核病，每年有近900万人患有活动性结核，200万人死于这种疾病，超过90%的结核病病例发生在发展中国家。耐药菌的出现也为结核的治疗增加了难度[1]。不论是结核的预防还是治疗都耗费了巨额资金，给中等收入水平的国家增加了严重的经济负担[2]。在中国，肺癌死亡率已经取代肝癌位居第一[3]，2016年有429.2万新发癌症病例，281.4万死亡病例[4]。

1 肺结核与肺癌共存

肺结核与肺癌同时存在的病例最早于1810年就曾被报道，肺结核与肺癌共存患者的诊断和治疗都是急需要解决的问题，立陶宛1990—2005年间一项调查显示，2 218例肺癌患者中被诊断结核与肺癌共存患者达到21%[5]。汇总我国2000—2006年万方数据库中肺结核与肺癌同时存在的病例，数据显示两种疾病共存患者在肺结核病人中占2.6%，在肺癌病人总数中占10%[6]。目前针对肺癌合并结核患者，可使用抗结核治疗三周后接受手术治疗方法，以及肺叶切除、双叶切除等方法，平均生存时间为32个月。这种治疗方法在结核病常见的发展中国家依然存在困难[7]。结核的活动性影响患者预后，782个非小细胞肺癌患者接受手术治疗，并在术后五年内接受随访，合并陈旧性结核患者术后生存时间较短仅有1.7年，单纯患肺癌患者术后生存时间为3.4年[8]。

2 肺结核后发生肺癌的调查研究

肺结核主要是由结核分枝杆菌感染引发，机体免疫力降低和肺部炎症刺激加快了疾病的发展进程。有些疾病的死亡由多种风险因素导致，HIV病毒感染、肺移植都会增加肺癌患病率[9]。肺癌发病与室外空气污染、慢性阻塞型肺部疾病(COPD)、吸烟及结核病发展进程有关，通常用标准化发病比(SIR)来评价患病风险，吸烟后易引发鳞癌、腺癌和小细胞癌，结核易引发腺癌和鳞癌[10]。

2.1 肺结核后发生肺癌流行病学调查

美国1978—2011年间的一项流行病学调查显示，结核患者在8.5年随访中患肺癌的SIR达到了1.52，在日本静冈市癌症中心，15名癌症患者中12名存在陈旧性结核病，并且活动性结核的发展进程会影响癌症的治疗[11]。不论是活动性结核还是陈旧性结核都是引发肺癌的因素，中国台湾一项从1998年追踪到2007年的研究调查发现，结核合并肺癌病患者的数量是仅患肺癌患者数量的10.9倍，平均每10 000人中合并结核与肺癌患者26.3人，患肺癌但不同时患结核病患者仅2.41人[12]。中国台湾2011—2012年一项流行病学调查显示，四分之一新诊断的肺癌患者有潜伏性结核病，且肿瘤多生长在MTB感染的位置[13]。中国香港肺结核和胸部卫生防护中心一项截止到2012年的调查中，对有关结核病的患者在诊断后的前三年内患肺癌的风险进行评估，在477例结核病患者中第一年患肺癌161人，占到了总人数的34%[14]。

2.2 肺结核与肺癌发生的直接原因与机制

结核后引发肺癌的原因有肺部炎症和肺部纤维化导致的基因受损，从而增加了肺癌的患病率。同时，增加肺癌患病几率的原因还有主动吸烟、被动吸烟、大气污染。一般说来，结核与肺癌之间相互影响互为因果，结核患者患肺癌的风险是普通人群的两倍还多[15]，结核可以增加肺内及肺外多种癌症的风险，以患肺癌风险最高，这可能与结核引发的慢性炎症有关[16]。

2.2.1 结核分枝杆菌磷酸酶作用 分枝杆菌磷酸酶PtpA活性和DNA结合能力对抑制宿主细胞先天免疫应答有重要作用。MTB磷酸酶PtpA可以将细胞质中多种蛋白去磷酸化，进入宿主细胞核中可以调节宿主参与细胞增殖和细胞迁移相关基因的表达，如GADD45A。在体外实验中，PtpA可以调节宿主基因的表达并促进肿瘤细胞A549增殖、抑制宿主先天免疫应答反应，在小鼠体内模型中过表达PtpA有促进肿瘤生长的作用[17]。

2.2.2 结核易感位点的存在 sst1专门控制肺部组织损伤以及结核病进展，肺癌患者感染MTB后可导致肺部损伤，由于存在结核易感部位点sst1，使肺部损伤更加显著[18]。

2.3 肺结核与肺癌发生的间接原因与机制

2.3.1 DNA损伤 慢性结核感染以肺特异性的方式诱导宿主细胞发育不良和鳞状细胞癌。首先，在与慢性结核病灶相关的肺组织中，鳞状细胞聚集始终出现，还会出现鳞状细胞癌。MTB感染巨噬细胞通过DNA损伤以及产生有效的表皮生长因子，促进鳞状上皮化生和肿瘤发生，为了评价结核中感染MTB的巨噬细胞的DNA受损情况，实验中使用特异性抗体染色发现DNA双链出现了断裂[19]。

2.3.2 蛋白激酶与细胞因子作用 有研究发现THP-1细胞与肺腺癌细胞共培养，IL-6的增加可以通过促进细胞EMT进程加快肺腺癌细胞迁移能力[20]。感染MTB的THP-1细胞与A549细胞共培养，细胞产生TNF-α、IL-1β和IL-6细胞因子高于单纯培养的A549细胞。MTB标准株H37Rv感染THP-1细胞产生的蛋白激酶可以引发肺腺癌细胞系A549细胞在形态学和分子学上出现上皮细胞向间充质化转变(EMT)。这是第一篇关于MTB感染THP-1细胞可以诱发肺癌细胞EMT变化的文章[21]。

2.3.3 基因表达 p53基因表达改变是原发性肺癌最常见的分子改变。BCG的SHH信号通路可以减少泛素连接酶E3的表达和COP1的表达进而下调p53表达。TNF-α诱导肿瘤细胞凋亡，在BCG感染实验模型中通过下调p53基因的表达进而抑制TNF-α诱导的A549细胞凋亡，在裸鼠体内实验中BCG可以降低TNF-α对A549细胞异种移植后的肿瘤的清除能力[22]。PD1敲除小鼠易感染结核病主要是因为淋巴细胞增殖缺陷[23]。

2.3.4 免疫反应 调节性T细胞(Treg)在改变肿瘤微环境中起重要做用。H37Rv感染可以通过增加回流淋巴结中Treg细胞比例使肿瘤免疫逃逸。体内实验中H37Rv感染后促进巨噬细胞成熟并通过Akt-mTORC1信号通路增加PD-L1表达，进而增加Treg细胞数量，用雷帕霉素抑制Akt-mTORC1作用，可减少调节性Treg细胞数量。在肿瘤小鼠模型中注射H37Rv和雷帕霉素与单纯注射H37Rv小鼠相比，雷帕霉素可以有效抑制小鼠体内肿瘤数量和体积[24]。

2.3.5 治疗引发的不良影响 结核与肺癌之间相互影响还与诊断拖延和治疗限制等有关，检查不及时、MTB感染肺部组织并导致组织损伤和药物与药物之间相互干扰，如利福平和抗癌药物尤其是分子靶向药物间的相互干扰，都影响了肺结核与肺癌患者的治疗进程[25]。在慢性阻塞性肺部疾病患者中同时患有肺炎或结核的患者，摄入糖皮质激素类药物会增加患肺癌的风险[26]。

3 肺癌后发生肺结核的调查研究

3.1 肺癌后发生肺结核的流行病学调查

肺癌是临床上增加肺结核风险的预示因子，主要和免疫抑制有关[27]。目前有关于病原菌与癌症之间存在关联的研究中，潜伏性结核分枝杆菌感染(MTB-L型)和肺癌之间有必要联系，187例肺癌患者样本和39例其他类型癌症患者中，肺癌患者中62%检测为MTB-L型阳性，39例其他类型癌症患者中5%为MTB-L型阳性患者[28]。用校正危险比来评价肺癌后患结核的风险，丹麦2004—2013年的一项流行病学调查中发现，感染结核后患肺癌的校正危险比为2.48，使用细胞抑制剂后和放疗后肺癌患者患结核风险较未使用抑制剂和放疗患者相比高出6.78倍[29]。日本一项2007—2015年间调查肺癌患者确诊后两年内患结核比率达到1.38%[29]。

3.2 肺癌后发生结核病的原因与机制

患肺癌后患肺结核的实验研究较少，关于肺癌后患肺结核的主要原因为肺癌患者在接受化疗药物治疗过程中可以导致免疫功能障碍，放射治疗导致肉芽肿微环境失调使MTB增殖，引发肺结核[30-31]。

4 小结与展望

我国结核合并肺癌患者越来越多，在临床中同时患有两种疾病患者在诊断上易产生漏诊和误诊情况，同时在治疗上增加困难[32]。两种疾病的发生发展进程相互影响，结核的炎症反应可引发肺癌，肺癌发展进程和治疗都影响了结核的发生，因此结核合并肺癌患者不仅需要早期诊断，更需要适当的治疗方法。合并有两种疾病患者诊断肺癌后单纯口服酪氨酸激酶抑制剂导致肺叶上的结节增加，该过程非癌症进程，而是结核病发展进程，服用抗结核药物同时并不改变放疗位置与口服药物，方可有效控制肺癌与结核病，因此在合并有结核的肺癌患者单一用药会影响疾病进程[33]。肺结核患者上皮生长因子受体(EGFR)突变影响肺癌患者预后，缩短了患者术后的生存时间[34]。在临床中同时存在两种疾病患者的治疗，需要在抗结核治疗三周后合并手术和放射治疗方法，同时，也可采用新药物治疗和调节肿瘤新陈代谢与基因靶点治疗方法[35-36]。在医疗水平高速发展的今天，新的科学技术平台也都在为结核与肺癌的治疗提供着更合理更科学的治疗方法。