乳腺癌靶向给药研究进展

刘宣辰 刘现义

【摘要】乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，近几年来，其发病率逐年提高，成为危害女性健康的杀手。如今，乳腺癌的治疗手段包括手术、放疗、化疗三种传统手段和靶向给药这种新疗法，本文针对近些年靶向给药研究进展作一综述。

【关键词】乳腺癌；靶向给药；综述

1 前言

乳腺癌作为女性常见的恶性肿瘤之一，发病率有逐年上升的趋势。全球每年有100多万女性患乳腺癌，30多万因此而死。预防乳腺癌，做到早发现、早诊断、早治疗固然重要，但是，乳腺癌治疗方法亦刻不容缓。近些年来，关于靶向制剂的研究逐渐增多。靶向制剂，别称靶向给药系统（targeting drug deliverysystem，TDDS），他是指抗癌药物通过载体运载，给药后经过血液循环，选择性富集在靶组织、靶器官或靶细胞的给药系统。TDDS的特点为：（1）在固定位置富集；（2）控制释药速度；（3）没有毒性；（4）可生物降解。TDDS可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、物理化学靶向制剂等。TDDS实现方法有载体受体介导、化学传递系等。以下将针对近些年TDDS研究进展作一综述。

2 被动靶向制剂

被动靶向制剂（passive targetingpreparation）利用了载体的一些特性，通过毛细管截留、病变区域血管通透性高、组织细胞的内吞作用等途径定向传递给靶组织的制剂，也叫自然靶向制剂。它包括脂质体（LS）、纳米粒（NP）、微球（MS）、微乳（ME）等。

2.1 脂质体

LS是指将抗癌药物包裹于类似脂质双分子层薄膜之间制作的球状药物载体颗粒。由于脂质双分子层结构类似于生物膜结构，不管是水溶性还是脂溶性药物都可以包裹。其优点有很多，比如减少药物剂量，降低药物对机体伤害，减缓药物释放等。LS因为其诸多优点而受到学者广泛关注。

LS制备方法很复杂，主要包括反向蒸发法、复乳法、薄膜法、溶剂注入法、硫酸铵梯度法等。

“力扑素”是思科药业公司生产的一种紫杉醇LS，这是世界上第一个上市的紫杉醇脂质体。这种全新的制剂可以避免机体产生超敏反应，明显降低了药物对机体的毒性作用，表现出了良好的被动靶向作用，因此，力朴素成为乳腺癌的一线化疗药物。

基因靶向治疗成为治疗乳腺癌的一个重要研究方向，但是基因的转染对象是一个研究重点。LS作为一种优良的载体有望成为基因转染的对象，在基因靶向治疗中表现出重要作用。

2.2 纳米粒

NP是指直径在1000nm以下的固态胶体颗粒，注射后进入血液循环分布于肝、脾、肺等器官，是一种具有很大潜力的抗癌药物载体。

Onyiiksel等研究证实紫杉醇纳米胶束耦联血管活性常肽后更加适合治疗耐药性乳腺癌。有学者将阿霉素、丝裂霉素和纳米粒混合后注射入培育的耐药乳腺癌细胞中，发现了这两种抗生素通过协同作用加速了癌细胞凋亡，而且两种药物可以同时进入一个细胞。这种疗法是化療效果明显提升，减小了不良反应。

3 主动靶向制剂

主动靶向制剂（active targetingpreparation）是指抗癌药物通过被定向修饰的药物载体运送到靶部位发挥作用。通过定向给药减小不良反应，加强疗效。

大多数分子靶向治疗都属于主动靶向治疗。目前，分子靶向治疗是乳腺癌治疗的主要研究对象。分子靶向治疗的方法非常前沿，它针对原癌基因、抑癌基因、导致癌症的细胞因子、肿瘤血管生成因子等进行治疗，从分子水平彻底抑制这种恶性疾病。其副作用极小，特异度很高。现在有很多分子靶向治疗方法已经离开实验室进入临床。

3.1 单抗介导主动靶向制剂

单抗介导的主动靶向制剂犹如“生物导弹”，可以针对肿瘤细胞特定靶点进行精确打击。我们可以制备与肿瘤特定靶点的单抗，以发挥抗肿瘤作用。单抗可以通过共价交联结合到药物上，可以避免药物对正常组织造成损伤，进一步减小药物副作用。

曲妥珠单抗（Trasruzumab）是针对HER-2受体的单抗，也是针对田？R一靶点的首种主动靶向制剂。HER-2受体是由原癌基因编码的，这在大多数乳腺癌患者中是高表达的。曲妥珠单抗这种药物已经被FDA批准用于易转移的乳腺癌治疗。

3.2 聚酰胺-胺树状大分子主动靶向制剂

聚酞胺-胺树状大分子是一种新型药物载体，其具有分枝多、分散性高、包裹能力强的特点，正因为这些特点，它被广泛应用于药物载体，作为主动靶向制剂。

近些年，聚酞胺-胺树状大分子在治疗乳腺癌中受到了空前关注。

将单抗和聚酞胺-胺树状大分子相结合，可以定向到相对应的肿瘤细胞上，完成靶向定位给药。Shukla等人通过研究体外细胞系发现表达HER-2的乳腺癌细胞可以很顺利的和抗HER-2的聚酞胺-胺树状大分子结合。跟传统药物比较，聚酞胺-胺树状大分子主动靶向制剂生物利用度相对较高，与有机体兼容性好，毒副作用相对较低。

4 物理靶向制剂

这种靶向制剂是指利用了一些物理化学的方法，比如磁性、酸碱度、温度等，将载有抗肿瘤药物的靶向制剂运送到需要治疗的组织器官。可以分成磁性靶向制剂、热敏靶向制剂、酸碱度靶向制剂等。

4.1 磁性靶向制剂

这种靶向制剂由抗癌药物、磁性粒子和其他稳定结构的成分构成。包括磁性乳剂、磁性微小颗粒、磁性RBC等诸多种类。这种靶向制剂由体外的磁场引导，通过体内循环系统选择性富集到相应的病变部位，然后所包含的抗肿瘤药物定式释放，集中发挥作用。这种磁性靶向制剂高效、对人体无毒，近些年来主要用于乳腺癌的靶向给药治疗，体现出其独特的治疗特点。

国内某学者制造了紫杉醇MLP，这是一种磁性靶向制剂，是以小鼠乳腺癌细胞为靶向目标，在癌细胞周围固定磁性物质，造模后第12天计算肿瘤抑制率。

经过多日研究发现，接种紫杉醇MLP和一般的脂质体的肿瘤抑制率有明显差异。这说明紫杉醇MLP有很强大的抑制肿瘤细胞的作用。

磁性靶向制剂制作非常简单，成本低，而且不易被体内的免疫系统识别清除，定位效果也比其他靶向制剂强，现在越来越多地用在乳腺癌治疗上。

4.2 放射性物质

将放射性的物质和单抗相结合，利用放射性物质发出的射线和单抗定位的特点杀死癌细胞。乳腺癌病灶非常表浅，用常规放疗就可以，靶向放射性物质的意义在于清除转移灶。目前放射免疫治疗仍有很大的进步空间。

有学者将131I和单抗相结合用于治疗患有乳腺癌的裸鼠，发现这种方法的局部富集以及瘤体的缩小程度较单纯抗体治疗和单纯131I治疗效果更强。

5 其他靶药

在乳腺癌靶向治疗的过程中，联合使用多种方法，结合磁场、温度、酸碱度等外部条件的控制，对药物靶向性加以调节，可增强药物定向富集的效果，使药物能够在肿瘤病灶附近高浓度富集，减轻对周围组织损伤。

Ito等人利用很多乳腺癌细胞表面有过度表达的HER-2基因的特点，把带有磁性的纳米级颗粒包裹于抗HER-2脂质体中，再与乳腺癌肿瘤细胞结合。这样使得乳腺癌肿瘤细胞摄取药物的能力大大提高。

6 总结与展望

乳腺癌的靶向治疗目前已经发展到相当不错的阶段，但还面临着诸多的问题等待着解决。首先成本问题需要考虑，病人可能难以接受靶向给药所带来的巨大经济负担。还有，乳腺癌病灶特殊的病理生理改变；不同基因型的乳腺癌靶向药物的选择；药物虽然在病灶周围富集，但生物利用度如何提高；如何提高被动靶向制剂对靶器官的特异度；如何评价治疗效果等等问题等待着广大学者去解决。

随着科学技术的不断发展，对靶向给药系统的不断优化，遇到的这些问题都会迎刃而解。

（通讯作者：刘现义）

参考文献

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