3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛的合成研究

王先恒，赵长阔，袁 智，曹 颖，周亦琪

(遵义医学院 药学院，贵州 遵义 563099）

吡唑类 （pyrazole）杂环化合物是一类包含1，2-二氮的五元芳杂环的重要医药中间体，很多包含此类结构的化合物都显示出抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、杀虫等多种多样生物活性[1-4]；该类中间体一直是药物学家关注的热点。而环丙基是一个重要的药效基团，很多药物由于环丙基的引入而药效增强，如环丙沙星等。

研究发现，3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛是合成一些吡唑稠合环以及包含4-吡唑醛的活性先导物质的关键中间体，如图1所示的化合物 a[5]、b[6]、c[7]。 例 如 ，Merck 制药 在 PCT 专利WO2015090507A1中公开了四氢四唑并[1，5-a]吡嗪化合物，该类化合物可抑制类维生素A相关的孤儿受体ROR-γ（Retinoid-related orphan receptorγ），用于治疗受RORγ调节的类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、溃疡性结肠炎、哮喘、自身免疫性肝炎或1型和2型糖尿病的医学病症[5]。辉瑞制药在PCT专利WO2012137089A1中公开了原肌球蛋白相关激酶Trks（Tropomyosin-related kinases），该类激酶通过神经营养因子激活，在疼痛感及肿瘤细胞生长和存活信号中起重要作用，抑制Trks激酶可能为诸如疼痛和癌症等病症提供靶向治疗[6]。Bavetsias V公开了咪唑并[4，5-b]吡啶类，是一种双 FLT3/极光激酶 （FLT3/Aurora Kinase）抑制剂,用于治疗急性髓细胞性白血病[7]。

图1 包含3-环丙基-1-甲基-吡唑醛中间体的活性结构

3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛是合成上述活性先导物质 （化合物a、b、c）的关键中间体，目前还没有文献直接公开该化合物的制备。

路莹莹等[8]公开了1H-吡唑-4-甲醛的合成方法，以氰基乙酸乙酯为起始原料，通过用原甲酸酯进行α-甲酰化、与水合肼缩合后形成吡唑环、重氮化脱除氨基、还原酯键得到醇，最后经MnO2氧化得到相应的醛，共五步反应得到目标化合物1H-吡唑-4-甲醛（1）。然而该方法不仅路线比较长，还用到了锂铝氢等较为昂贵的试剂；此外，重氮化反应也需要小心操作。

图2 1H-吡唑-4-甲醛1的合成路线[7]

本文通过查阅大量文献，设计了一条操作简便、原料价廉易得且收率较高的合成路线。

1 材料与仪器

1.1 材料

1-环丙基甲基酮、二甲氧基-N，N-二甲基甲胺、盐酸肼、硫酸二甲酯 （分析纯，Aldrich）、β-氯丙酰氯、三乙基硅烷、浓盐酸 （37%，国药集团化学试剂有限公司）；无水硫酸钠、无水硫酸镁、碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠、三氯氧磷 （化学纯，国药集团）；二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、石油醚、己烷（化学纯，成都市科龙化工试剂厂）；硅胶薄层板（青岛海洋化工厂）、柱层析用硅胶 （200～300目）；自制纯化水。

1.2 仪器

电热恒温鼓风干燥箱（上海精宏实验设备有限公司，DMG-914M型）；暗箱三用紫外分析仪（上海司乐仪器有限公司，81-2型）；Varian 400 MHz核磁共振波谱仪（TMS作内标，安捷伦科技有限公司）；LC-10ATVP型高效液相色谱仪（日本岛津公司）。

2 合成方法与讨论

2.1 化合物1的合成路线

以1-环丙基甲基酮和二甲氧基-N，N-二甲基甲胺为起始原料，依次通过羟醛缩合、与肼缩合后形成吡唑环、选择性甲基化反应、最后用三氯氧磷与DMF通过Vilsmeier-Hack反应引入醛基，得目标产物3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 （化合物1），总收率高达48.0%。

2.1.1 （E）-1-环丙基-3-（二甲基氨基）丙-2-烯-1-酮（2）的制备

将 1-环丙基甲基酮（28.57 g，34 mmol）和二甲氧基-N，N-二甲基甲胺 （DMF-DMA，60.71 g，510 mmol）置于圆底烧瓶中，于室温下搅拌2 h，再将混合物加热至120℃搅拌1天。将反应溶液真空浓缩至干，将残余物用二氯甲烷萃取后，用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压旋转蒸发去除二氯甲烷后，将得到的粗品用冷的己烷洗涤并干燥得到目标化合物1 （40.07 g，85%）。1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ=0.73～0.77 （m， 2H）， 0.99～1.05 （m， 2H）， 1.76～1.82（m， 1H）， 2.93（s， 6H），5.20～5.24 （d， J=16 Hz， 1H）， 7.56～7.60 （d， J=16 Hz，1H）。

图3 化合物1的合成路线

2.1.2 3-环丙基-1H-吡唑（3）的制备

在冰浴中，向化合物 2（5.00 g，3.6 mmol）的甲醇 （30 mL） 溶液中加入NH2NH2·2HCl的水溶液（4.15 g，4.0 mmol，溶于 30 mL 水中）。 将得到的混合物加热回流2 h，冷却至室温，然后用无水NaHCO3中和。旋转蒸发去除甲醇后，剩余物用二氯甲烷萃取 （30 mL×3）后，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。除去有机溶剂，得到目标化合物2（3.11 g，80% ）.1H NMR （400 MHz，CDCl3）δ =0.70～0.76 （m， 2H）， 0.91～0.95 （m， 2H）， 1.91～1.97（m， 1H）， 5.97～5.98 （d， 1H）， 7.47～7.48 （d，J=16 Hz， 1H）， 7.94 （s， 1H）.

2.1.3 3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑（4）的制备

将硫酸二甲酯（7.8 g，61.7 mmol）置于圆底烧瓶中，于室温下逐滴加入到上述制备得到化合物3（3.3 g，30.8 mmol），加料完毕后将混合物加热至135℃继续反应4 h。将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取并用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去有机溶剂后，将所得粗产物通过柱层析纯化 （用EtOAc：PE=1∶15洗脱），得到化合物 3 （3.26 g，86%）。1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ=0.69～0.74 （m， 2H）， 0.86～0.93（m， 2H）， 1.91～1.96（m， 1H）， 3.83 （s， 3H），5.89 （s， 1H），7.21 （s，1H）.

2.1.4 3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛（1）的制备

在冰水浴中将三氯氧磷 POCl3（10.0 g，65 mmol）滴加至 DMF（5.36 g，7.32 mmol），将该混合物在室温下搅拌2 h。向混合物中加入20 mL二氯乙烷，在冰水浴中逐滴加入化合物4（4.43 g，36 mmol）的15 mL二氯乙烷溶液。加料完毕后，混合物升温至室温，并继续加热至回流温度下搅拌反应过夜。混合物冷却至室温，缓慢加入乙酸钠（16.3 g，0.2 mol）的 50 mL 水溶液。所得的混合物再次回流1 h，随后冷却至室温。混合物在分液漏斗中分层，收集有机层；水层用乙醚萃取。合并有机层用无水硫酸镁干燥，真空浓缩后得到粗产品。粗品通过硅胶柱层析纯化（用EtOAc：PE=1∶5洗脱），得到目标化合物 1 （4.43 g，80%）。1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ=0.98～1.01 （m， 4H），2.30～2.38 （m， 1H）， 3.83（s， 3H）， 7.75 （s， 1H），9.95 （s， 1H）。LC-MS 151.1（MH+）;HPLC purity：99.5%。

2.2 结果与讨论

2.2.1 羟醛缩合反应

我们采用活泼性DMF-DMA代替反应性较差的DMF与环丙基甲基酮发生羟醛缩合，得到目标产物2。通过核磁共振谱图的耦合常数J=16 Hz，判断该缩合产物为反式构型。

2.2.2 甲基化反应

一般来说，对吡唑进行烷基化反应，都会有异构体生成。然而，我们发现，3-环丙基-1H-吡唑的烷基化反应，只有一个主要产物4生成，而没有异构体4’生成，分离收率达到86%，具有非常高的选择性。这可能是由于当吡唑氮原子的邻位有大的取代基时，由于空间位置的作用，邻位取代会非常困难，因而生成的产物主要以间位为主，从而反应具有很高的选择性。

3 结论

本文发展了一条以环丙基乙酮和二甲氧基-N，N-二甲基甲胺为起始原料，依次通过羟醛缩合、与肼缩合成环、选择性甲基化反应和Vilsmeier-Hack反应得到目标产物3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 （化合物1），总收率高达48.0%。该方法为3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑类衍生物的合成提供了一条新的选择。