内镜黏膜下剥离术辅助诊治原发性胃淋巴瘤的效果研究

黄神安，钱霞，张丽华，尚红卫，熊萍，方念

本研究意义：

消化系统肿瘤严重危害健康，原发性胃淋巴瘤（PGL）诊断较为困难，但治疗、预后与结内非霍奇金淋巴瘤、胃癌不同。内镜黏膜下剥离术（ESD）可以切到黏膜下层，得到所需要的完整大块的标本行组织学和免疫病理学检查，从而提高诊断正确率，目前关于使用微创技术ESD来辅助诊断及治疗PGL的研究尚未见报道。应用ESD切除标本行病理检查对PGL的准确诊断及卫生防治工作意义重大，对患者的健康及有限的医疗资源均有重要的意义。

原发性胃淋巴瘤（primary gastric lymphoma，PGL）是结外非霍奇金淋巴瘤最常发生的部位［1］，在胃肿瘤中的发生率仅次于胃癌［2］，其源于黏膜下层，发病率近年呈上升趋势。PGL临床表现及胃镜下形态无特异性［3］，早期及时诊断较困难，容易误诊，但其治疗方法和疾病转归与一般胃癌完全不同。一般胃镜下诊断正确率仅为23.8%，胃镜联合常规活组织检查免疫组化（IHC）染色诊断正确率为64.3%［4］。因为PGL浸润较深，常规活组织检查难度较大，一般只能取到黏膜层，很难取到黏膜下层。但内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）切除深度可达到黏膜下层甚至固有肌层。为避免误诊，本研究使用ESD辅助诊治PGL，以期为患者的精准治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：（1）临床及胃镜检查诊断为可疑PGL；（2）符合DAWSON等［5］提出的诊断标准，要求患者无浅表淋巴结肿大，血常规、胸部X线片、上腹部CT未见明显异常。选取2014年10月—2017年7月在南昌大学第三附属医院诊治的可疑PGL患者16例，其中，男11例，女5例；年龄28～75岁，平均年龄为49岁。研究对象均知情同意，本研究经南昌大学第三附属医院伦理委员会批准。

1.2 诊疗方法 采用奥林巴斯GIF-XQ260电子胃镜对所有患者病灶进行观察，并行多点深挖掘式活组织检查，活组织检查后行病理诊断。与患者及家属沟通，告知多点深挖掘式活组织检查阳性者追加行ESD挖除标本后行病理诊断PGL的重要性，告知阴性者PGL诊断明确的重要性以及ESD切除标本行病理检查的先进性。

患者及家属同意行ESD后，选择易于行ESD的部位及病变部位行ESD，PGL病变分布具有多灶性，一般选择易行ESD的部位—胃窦；术后标本进行病理诊断。ESD过程：（1）标记：用氩气刀在病灶周围进行电凝标记，距黏膜病灶边缘0.5～1.0 cm；（2）黏膜下注射：将注射液（由5 ml靛胭脂、1 ml肾上腺素和100 ml 0.9%氯化钠溶液配制而成）于病灶边缘标记点外侧进行多点黏膜下注射，2 ml/点，可重复注射直至病灶明显抬起；（3）切开病变外侧缘黏膜：用海博刀或勾刀沿病灶边缘标记点外侧缘切开病灶黏膜；（4）剥离病变：借助透明帽，应用海博刀或勾刀于病灶下方对黏膜下层进行剥离，剥离中反复黏膜下注射，始终保持剥离层次在黏膜下层，剥离中通过拉镜或旋镜沿病变基底切线方向进行剥离；（5）创面处理：包括创面血管处理与边缘检查，通常采用ERBE高频电氩气发生器氩离子血浆凝固术、热活组织检查钳、微创金属钛夹等技术处理创面；（6）标本处理：切除病灶标本应用大头针固定四周，测量病灶最大长径和与之垂直的短径，4%甲醛溶液固定后送病理检查（见图1）。ESD术后处理：一般禁食1～2 d，给予抑酸、补液等支持治疗；如有迟发性出血，则行胃镜下止血，必要时输血治疗；如有穿孔，则行胃镜下夹闭创面及胃肠减压。对ESD切除标本病理诊断排外PGL的患者追踪随访，此类患者一般为胃癌或非肿瘤的良性疾病（一般为胃溃疡或慢性胃炎）。

患者及家属不同意行ESD后，对常规活组织检查诊断为胃癌或非肿瘤的良性疾病患者进行随访，于治疗后1、3、6个月行胃镜随访。

1.3 病理诊断 PGL诊断依据2016版世界卫生组织（WHO）淋巴造血组织肿瘤分类标准［6］，病理标本（包括常规多点深挖掘式活组织检查标本、ESD切除标本、外科手术切除标本）采用组织形态学及IHC检测轻链，观察其形态学特点。将厚度为3～5 μm的石蜡切片裱于载玻片上，常规脱蜡后行IHC。组织经胰酶或高压处理后，检测抗体CD3、CD20、免疫球蛋白κ轻链和λ轻链。

1.4 幽门螺杆菌（helicobacterpylori，HP）检测 患者均行HP检测，包括13C或14C呼气试验、病理组织HE染色检查，阳性结果即判定为HP感染。

图1 ESD过程Figure 1 The process of ESD resection

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。诊断正确率的比较采用χ2检验。以p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 16例患者中，14例行ESD，2例拒绝行ESD后失访。14例行ESD患者中，11例诊断为PGL，1例诊断为胃癌（经外科手术病理确诊为胃癌），2例诊断为胃溃疡（按胃溃疡治疗8周，治疗结束后1、4个月行胃镜下随访，其中，1例因溃疡长期不愈合经外科手术病理确诊为PGL；1例半年后复查胃镜，病变愈合）。12例PGL患者中，男8例，女4例；平均年龄为48岁。

2.2 胃镜下病变部位及形态特点 12例确诊为PGL患者中，病变部位≥2个者6例（6/12），仅局限于胃体者3例（3/12），仅局限于胃窦者2例（2/12），仅局限于胃底者1例（1/12）。胃镜下胃体多发浅表糜烂者4例（4/12），多发溃疡、表面附有白色薄苔、有时可见渗血者4例（4/12），胃皱襞增大、增粗者2例（2/12），黏膜蕈状突出、多孤立存在、隆起表面有糜烂或溃疡者2例（2/12，见图2）。

图2 胃镜下PGL表现分型Figure 2 The types of PGL during gastroscopy

2.3 病理诊断 16例患者的病理标本行组织形态学及IHC检测，结果均显示CD3为阴性，CD20为阳性，有免疫球蛋白κ或λ轻链限制性。

2.4 HP感染情况 12例确诊PGL患者均行HP检测，其中11例（11/12）结果为阳性。

2.5 胃镜下获取标本诊断正确率 12例确诊PGL患者中，根据胃镜下表现，2例确诊为PGL，10例误诊为胃溃疡、胃癌、胃息肉、胃炎等，诊断正确2例；行胃镜联合多点深挖掘式活组织检查，5例确诊为PGL，4例误诊为胃溃疡，3例胃镜下高度怀疑胃癌但活组织检查报告未见癌细胞，诊断正确5例；行ESD切除后，11例确诊为PGL，1例误诊为胃溃疡，诊断正确11例。同时胃镜联合多点深挖掘式活组织检查确诊为PGL的5例患者行ESD切除后均诊断为PGL。ESD诊断正确率高于胃镜联合多点深挖掘式活组织检查，差异有统计学意义（χ2=6.750，p＜0.05）。

2.6 PGL治疗 12例PGL患者均按照PGL正规治疗。目前临床上常用治疗方法以化疗或放疗为主，而外科手术治疗适应证为出现严重并发症（如大出血、穿孔或梗阻等）。治疗低度恶性PGL，先根除HP感染获得缓解，若无效再考虑其他治疗手段。

2.7 ESD情况 14例患者行ESD切除后病理检查，ESD切除病变直径为0.7～1.8 cm，平均直径为1.1 cm；手术时间（指自病变周边标记开始至创面处理完毕的时间）为25～45 min，平均手术时间为30 min。术中1例患者出血较多，行黏膜下注射肾上腺素及钛夹夹闭，止血成功，未接受输血治疗；术后均未发生迟发性出血；术中及术后均未发生穿孔。

3 讨论

PGL是原发于胃壁内淋巴小结的恶性肿瘤，沿黏膜下生长逐步浸润到胃壁，临床主要表现为腹痛、腹胀等消化道症状，与一般胃癌、消化性溃疡等比较，缺乏特异性；胃镜下表现多样性，无特异性；病变部位部分患者局限在某一部位，部分患者可累及几个部位，亦无特异性，均增加了胃镜下识别及早期诊断的难度。晚期与癌极为相似，主要病理变化不位于胃黏膜表面，所以影响各种检查的阳性率。本研究的12例确诊为PGL的患者中，仅2例根据胃镜形态表现诊断为PGL。PGL病程长，进展缓慢，可数年保持局限性，预后相对较好，但首次胃镜诊断的正确率低。早期准确诊断是该病的重点及难点，也是临床上造成该病易误诊、误治的原因，所以需要找到一种提高PGL诊断正确率的方法。

PGL发病率近年逐渐增长，但术前误诊率高，常被认为是胃癌或胃溃疡、胃息肉等。国内大部分医院主要是依赖胃镜活组织检查病理和IHC技术来诊断该病，但常规胃镜活组织病理检查阳性率不高。目前PGL胃镜下诊断正确率仅为23.8%，术前误诊率可达53%［4］，术后经病理检查才能明确诊断。PGL虽有恶性肿瘤的生物学特性，但其治疗和预后明显优于胃癌，主要表现在以下3个方面：（1）PGL患者对化疗敏感，通过术前化疗，可使肿块明显缩小，提高手术切除率，减少术中播散及术后残留，进而提高生存率；（2）采取抗HP治疗［7］，部分PGL患者可以治愈，或化疗联合局部放疗的保胃疗法，避免了外科手术治疗及并发症的发生，节省了社会医疗资源，本研究12例确诊PGL患者中，11例被证实伴有HP感染，说明PGL与HP感染有密切联系，根除HP可改善PGL的治疗效果；（3）多数PGL患者不需行手术治疗，由于PGL可累及多个部位，手术效果欠佳，一般外科手术治疗适应证为出现严重并发症（如大出血、穿孔或梗阻等）。以上充分说明了PGL正确诊断的重要性，诊断明确才可以选择合适的治疗方案，避免不必要的手术以及提高患者的生存质量。

PGL浸润较深，常规活组织检查难度较大，很难取到黏膜下层。PGL易误诊的原因有3点：（1）PGL缺乏典型的临床及胃镜表现，与一般的胃癌、胃息肉及胃溃疡等胃部疾病难以鉴别；（2）PGL病变主要来源于黏膜下层，一般胃镜下活组织检查只能取到黏膜层，无法取到黏膜下层，常规活组织检查深度不够；（3）PGL无特异性的肿瘤标志物筛查指标。以上3点原因决定了常规方法诊断PGL的正确率较低。

胃镜结合病理组织学检查是诊断胃内病变的确诊手段。胃镜可以观察病变的形态及位置，还可以通过活组织检查孔道钳取病变检测［8］。但一般活组织检查只能取到黏膜层，深挖掘式活组织检查亦难取到黏膜下层。本研究结果显示，胃镜联合多点深挖掘式活组织检查诊断正确率为41.7%（5/12），常规深挖掘式活组织检查阳性率低的原因：（1）活组织检查钳达到的深度不够，未能有效达到黏膜下层；（2）活组织检查钳夹取的组织一般较小，未取到有效病变组织；（3）活组织检查钳夹取的组织过少，淋巴瘤组织与其他胃癌组织无法有效区分。

PGL虽为胃部恶性肿瘤，但恶性程度低于胃癌，治疗方法也与胃癌不同。已有学者研究报道，胃镜下大块切除病变可有效提高PGL诊断正确率［9］。因此，本研究对高度怀疑PGL而常规胃镜活组织检查不支持诊断者，采用ESD辅助诊断PGL。ESD技术在我国近10年来高速发展，具有可完整切除较大病灶、提供完整病理诊断材料等优点［10］。ESD可以切到黏膜下层甚至更深的层次，可以切除完整大块的标本，从理论上可明显提高诊断正确率，提高PGL的早期确诊水平，可能为PGL的早期诊疗开辟新的途径。

ESD技术已经广泛应用，是我国消化科3大技术〔经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）、ESD、超声内镜（EUS）〕之一［11］。ESD切除病变的深度可以到黏膜下层甚至固有肌层，可提供准确的病理分期。ESD切除的病变部位可用来明确诊断巨大广基息肉、消化道早癌及类癌等。ESD技术免除了患者外科手术之苦，节约了医疗成本及提高了患者的生存质量，为患者提供更多治疗选择，提高医疗资源的利用率。

ZHOU等［12］研究证实胃镜超声引导下内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）可提高PGL诊断正确率，但仍有一定的误诊率。笔者分析EMR误诊PGL可能的原因：（1）PGL可累及多个部位，选取行EMR的部位不恰当；（2）EMR切除病变不够完整，可能有残留及未切到有效组织；（3）EMR切除深度未有效达到黏膜下层。ESD是在EMR基础上发展的一种胃镜下微创治疗新技术，可以切到更深的层次，而且可以完整切除病变，是PGL诊断的一种有效的新方法。

PGL进展较慢，部分PGL病灶仅局限在一个部位。有学者指出应用化疗联合ESD治疗PGL合并胃癌已取得了满意的效果，可替代传统外科手术治疗的方法［13］。KUDO等［14］研究结果表明，ESD对于原发性食管淋巴瘤是一种疗效确切的方法。以上均说明ESD有可能成为治疗PGL的一种新微创手段。

本研究结果显示，ESD的诊断正确率为91.7%（11/12），明显提高了PGL的诊断正确率，其中1例患者误诊的原因可能与取材部位不恰当有关。本研究14例行ESD患者中，只有1例患者术中出血，未发生术后迟发性出血、术中及术后穿孔，说明了ESD是一项安全的辅助诊治手段。

综上所述，采用ESD辅助诊断PGL，可提高诊断正确率，降低误诊率。ESD将成为诊断PGL的一种新微创手段，减少患者不必要的手术治疗，给予患者行之有效的靶向治疗。为了更好地选择ESD切除部位及深度，可以术前使用EUS评估。ESD可以作为PGL的一种新的有效辅助诊断手段，值得进一步研究。

作者贡献：黄神安进行文章的构思与设计，结果的分析与解释，撰写论文，论文的修订；黄神安、钱霞进行研究的实施与可行性分析；张丽华、尚红卫进行数据收集；熊萍进行数据整理；钱霞进行统计学处理；黄神安、方念负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。