经颅黑质超声及非运动症状评估对早期帕金森病的诊断价值

张利丽 杨天婷 刘 犇 张 丽 董靖德

南京医科大学附属脑科医院老年医学科，江苏 南京 210029

帕金森病是发病率第二高的神经系统变性疾病。目前帕金森病的诊断主要依据患者的症状，缺少“金标准”。随着研究的进展，越来越多的新技术应用于帕金森病的诊断，如量表评估、嗅觉检测、心脏间碘苄胍闪烁显像法和经颅黑质超声(transcranial sonography，TCS)等[1-5]。基于“早诊断、早治疗”的原则，寻找有助于提高诊断准确率的方便可操作的“临床标志物”也是目前的研究热点。研究指出，经颅黑质超声和非运动症状量表评估可应用于帕金森病的诊断和鉴别诊断[6-10]。本研究旨在探讨经颅黑质超声和非运动症状量表评估以及二者联合诊断帕金森病的价值。

1 对象和方法

1．1研究对象收集2015-01—2017-12就诊于南京脑科医院的早期帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者65例，男35例，女30例，年龄43～78(65.34±10.68)岁。同时选取性别及年龄相匹配的健康体检人员53例，男28例，女25例，年龄49～79(66.28±8.57)岁。2组性别、年龄等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。纳入标准：符合英国脑库帕金森病的诊断标准及H-Y分级为1～2级。排除标准：(1)磁共振检查排除脑血管病、脑肿瘤患者；(2)既往有中毒或服用过毒物等病史；(3)认知障碍及痴呆患者；(4)既往有精神疾病史或服用过抗精神病药物者；(5)因颞窗条件差无法行TCS的患者。

表1 早期PD组与健康对照组基线特征比较Table 1 Comparison of baseline characteristics between early PD group and healthy control group

图1 经颅黑质超声检查：A、B：正常黑质超声图像；C：中脑黑质异常高回声信号，信号强度≥Ⅲ级Figure 1 TCS：A，B Ultrasonic images of normal substantia nigra；C abnormal hyperechoic signal in the substantia nigra of the mesencephalon with signal intensity≥Ⅲ

1．2方法

1．2．1 经颅黑质超声检查：超声诊断医师不知晓入组病例的诊断结果。参照第九届欧洲神经超声会议[10]制定的标准规范和WALTER[11]的视频演示进行超声检查。采用美国飞利浦公司EQIPQ7超声仪。受试者依次左侧及右侧卧位，将探头置于颞窗部位紧贴皮肤，通过轴位(即耳眶线：外耳道与眼角连线)检查中脑平面。分级标准：将中脑黑质回声强度分为Ⅰ～Ⅴ级：Ⅰ级：呈均匀分布的低回声；Ⅱ级：见散在点状、细线状稍强回声；Ⅲ级：回声呈斑片状增强，低于脚间池回声；Ⅳ级：回声呈斑片状增强，等于脚间池回声；Ⅴ级：回声呈斑片状增强，高于脚间池回声。Ⅰ、Ⅱ级为正常，当中脑黑质回声强度≥Ⅲ级则为阳性，并测量强回声面积，单侧黑质强回声面积≥0.20 cm2提示为帕金森病[11]。

1．2．2 非运动症状评估：神经内科医师进行病史登记、神经系统体格检查、统一PD评分量表(UPDRS)、Hohen-Yahr(H-Y)分级、非运动症状30项问卷评估(non-motor symptoms question，NMSQ)。NMSQ包含30个问题，以“是”计1分，“否”和“不确定”不计分，分值越高，说明非运动症状越多。NMSQ≥7分为阳性[12]。

2 结果

2．1 2组TCD黑质强回声和非运动症状比较帕金森病组黑质强回声患者42例(64.6%)比例明显高于对照组6例(11.3%)，差异有统计学意义(P=0.0001)。帕金森病组中仅有1例患者无非运动症状，NMS平均得分为(7.21±2.38)，34例(52.3%)患者出现7项以上非运动症状，与非运动组8例(15.1%)比较差异有统计学意义(P=0.0001)。PD组TCD黑质强回声同时伴有7个及以上非运动症状的患者为28例(43.1%)，对照组仅有2例(3.8%)，差异明显(P=0.0001)。见表2。

2．2敏感性、特异性和阳性预测值联合使用黑质强回声和非运动症状评估诊断帕金森病的敏感性下降，特异性和阳性预测值均上升。见表3。

表2 2组TCD黑质强回声和非运动症状比较 [n(%)]Table 2 Comparison of strong echo and non-motor symptoms of TCD in 2 groups [n(%)]

表3 敏感性、特异性和阳性预测值比较 (%)Table 3 Comparison of sensitivity，specificity and positive predictive value (%)

图2 TCS 黑质超声诊断帕金森病的敏感性和特异性分别为64.6%和88.6%；AUC=0.773Figure 2 The sensitivity and specificity of TCS ultrasound in diagnosing Parkinson's disease were 64.6% and 88.6%，AUC=0.773 respectively图3 非运动症状评估量表诊断帕金森病的敏感性52.3%和特异性84.9%；AUC=0.701Figure 3 The sensitivity and specificity of the non motor symptoms assessment scale for diagnosing Parkinson's disease were 52.3% and 84.9% respectively；AUC=0.701

图4 联合TCS黑质超声和非运动症状评估诊断帕金森病的敏感性和特异性分别为43.1%和96.2%；AUC=0.756Figure 4 The sensitivity and specificity of combined diagnosis of Parkinson's disease were 43.1% and 96.2%，respectively，AUC=0.756

3 讨论

帕金森病的临床诊断主要依据患者的“运动症状”。随着研究的深入，发现在患者出现运动症状的前十余年即可出现非运动症状，如“自主神经症状”“嗅觉障碍”“快速动眼期睡眠行为障碍”[13-14]等，有学者在十余年前提出了“临床前期”的概念[15-16]。“临床前期”的研究热点是非运动症状等临床前期标志物的探索。本研究显示，98.5%的患者伴不同程度的非运动症状，52.3%的患者出现7项以上非运动症状，与国际[17]和国内[18-21]外研究相似。非运动症状的发生机制尚不明确。BRAAK等通过尸检研究提出，多巴胺能递质系统的退化最早发生在嗅觉、睡眠和自主神经功能的中枢——低位脑干，然后逐步累及黑质等中脑结构，产生典型的PD症状，最后波及边缘系统、额叶皮质，产生认知功能障碍，一定程度上解释了帕金森病患者非运动症状产生的病理基础。国内外研究证实，快速动眼期睡眠行为障碍、便秘、嗅觉障碍、抑郁和疲劳[13-14]等非运动症状可作为帕金森病临床前期的标志物。

1995年首次报道了帕金森病患者可见TCS中脑黑质区域的强回声[22]。其后，TCS逐渐广泛应用于运动障碍疾病的诊断和鉴别诊断[23-26]。本研究显示，帕金森病患者TCS的敏感性为64.6%，特异性为88.6%，较国外的报道[27]敏感性有所下降，可能与本研究纳入的病例多为PD早期患者有关。WALTE等[10]研究发现，在疾病早期，TCS黑质为高回声，提示帕金森病；黑质超声为低回声，伴豆状核高回声，提示非典型的帕金森病；若黑质、豆状核均为高回声，多提示进行性核上性麻痹或多系统萎缩。PD患者TCS黑质强超声的原因可能与铁在中脑特异性沉积相关。天坛医院研究团队证实[28]，TCS黑质强超声的患者脑脊液铁含量明显高于黑质超声正常的患者。

本研究发现，联合使用非运动症状评估量表及经颅黑质超声诊断PD的敏感性虽然下降，但是特异性提高，有助于提高诊断的准确率，并有益于针对此类患者进行针对性的随访研究等。本研究中，对照组TCS黑质强回声发生率为11.3%，与既往研究[29]报道的10%健康人群会存在黑质强回声一致。对照组中2例健康者即有TCS黑质强回声，同时还伴7项以上非运动症状，这2例是否会发展为帕金森病，需要继续随访。

非运动症状评估量表及经颅黑质超声均为临床方便易行的检查手段。熟练的神经科医师评估患者一次非运动症状量表约需3 min，而相对于磁共振、多巴胺转运蛋白PET显像等，行经颅黑质超声检查的患者花费较少，诊断的敏感性和特异性却无明显差异[30-32]。经颅黑质超声临床应用主要的局限性在于需要通过颞窗进行探查，约10%的人群因颞窗较窄导致检查失败。国内外也曾有非运动症状评估量表及经颅黑质超声用于帕金森病诊断的研究报道，但尚无两者联合诊断帕金森病的研究。本研究显示，同时使用非运动症状评估量表及经颅黑质超声这两种辅助检查诊断早期帕金森病的敏感性和特异性分别为43.1%和96.2%，虽然敏感性下降，但有益于提高诊断的准确率。

非运动症状评估量表及经颅黑质超声可应用于早期帕金森病的临床诊断，联合使用可提高诊断的特异性。两者均具有可重复性、可操作性和低价等优点，值得临床推广。