包衣甘氨酸亚铁微丸的制备及其性能研究

姜 辉，翟林峰

（1.华东医药（杭州）百令生物科技有限公司，浙江 杭州311225；2.合肥工业大学化学与化工学院，安徽 合肥230009）

铁元素是动物和人体所必需的微量元素之一，如果缺乏会引起缺铁性贫血。甘氨酸是分子量最小的一种氨基酸，因而甘氨酸配位铁更容易被生物体吸收利用[1]。甘氨酸亚铁不仅具有肠道吸收的最佳分子结构，而且还提供了造血和携铁所必需的甘氨酸[2]。通常，Fe（II）较Fe（III）更有利于生物体吸收[3]，与第一代（无机酸铁盐）和第二代（有机酸铁盐）相比，甘氨酸亚铁具有适口性好、无毒副作用、易吸收和稳定性好等特点，是更新一代的补铁添加剂[4]。因此，甘氨酸亚铁作为一种铁营养添加剂具有良好的发展和应用前景。

近年来，研究者们在氨基酸配位铁的合成方面做了许多研究工作，已报道的制备方法有微波固相法[5-6]、液相法[7]和固液相法[8]。然而，由于生产成本较高，产品质量不稳定，质量检测分析存在一些问题等[9]，使得其在推广应用方面较为落后。本文将常用的药物辅料和稳定剂与甘氨酸亚铁混合，采用低温挤出滚圆法制备出甘氨酸亚铁微丸，并用流化床底喷包衣技术对制备的微丸进行包衣处理，进一步提高了微丸中亚铁离子配合物的稳定结构。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Mini-250低温挤出滚圆机（深圳信宜特）；Mini DPL 0.2多功能制粒包衣机（重庆精工制药机械有限责任公司）；ZRS-8G型智能溶出仪（天大天发科技有限责任公司）；FA2004B型电子天平（上海佑科仪器仪表有限公司）；FT-2000型脆碎度仪（天津大学精密仪器厂）；SU8020扫描电子显微镜 （SEM，日本 Hitachi）；VERTEX-70红外光谱仪 （FT-IR，德国 Bruker）；ESCALAB-250 X射线能谱仪（XPS，美国 Thermo）。

甘氨酸亚铁（石家庄东华金龙化工有限公司）；微晶纤维素（MCC，浙江中维药业有限公司）；玉米淀粉（嘉兴白浪淀粉制品有限公司）；维生素C（石家庄石药集团）；丙烯酸树脂水分散体EUDRAGITRNE30D（德国赢创工业集团）；EUDRAGIT L30D-55（德国赢创工业集团）；HPMC MethoceRE3（卡乐康包衣技术有限公司）；滑石粉（广西龙胜华美滑石开发有限公司）；其他试剂均为分析纯，实验用水为二次蒸馏水。

1.2 实验方法

1.2.1 甘氨酸亚铁微丸的制备

采用挤出滚圆法制备甘氨酸亚铁微丸，按表1的配方比例分别称取甘氨酸亚铁、MCC、淀粉和维生素C，混合均匀后，加适量水制软材，经挤出滚圆机制成微丸。其中挤出速率为25 r/min，滚圆转速为1400 r/min，滚圆时间为5 min，60℃干燥6 h，过筛，取18～24目微丸，备用。

表1 甘氨酸亚铁微丸的组成配方

1.2.2 包衣甘氨酸亚铁微丸的制备

甘氨酸亚铁微丸的缓释层包衣采用流化床底喷法，其中包衣液的配方组成为：丙烯酸树脂EUDRAGITRNE30D水分散体36.4 g，EUDRAGITRL30D-55水分散体8.4 g，HPMC MethoceRE3水溶液2.4 g，滑石粉12 g和水82 g，包衣液固含量为17%。

取100 g含甘氨酸亚铁微丸进行包衣，设定流化床进风温度为45℃，风机频率25 Hz，物料温度35℃，进液速率1.6～1.8 mL/min，雾化压力0.18 MPa。包衣结束后，继续沸腾干燥5 min，并在微丸中混入0.5%滑石粉过筛，然后将微丸放入PE袋中密封，置45℃烘箱内愈合24 h。

1.2.3 性能测试

（1）圆整度

取甘氨酸亚铁微丸250粒左右，均匀分散在背景板上，控制微丸的间隙，拍照后使用Image Pro plus软件处理，测长短径比作为圆整度评价指标。

（2）脆碎度

称取6.5 g左右的甘氨酸亚铁微丸，加入20粒直径为3 mm的钢珠，一起置于脆碎度检测仪中旋转4 min，收集微丸并称重，计算失重百分率。

（3）Fe2+溶出度

称取包衣微丸适量，按《中国药典》（2015年版四部）溶出度测定法测定，以900 mL水为介质，转速75 r/min。在预定时间取样5 mL（同时补充同温度等量纯化水），经0.45 μm微孔滤膜过滤，取续滤液适当稀释，采用邻菲罗啉分光光度法测量510 nm处的吸光度，并计算各时间点Fe2+的溶出度。

2 结果与讨论

2.1 甘氨酸亚铁微丸的形貌分析

图1是配方4制备得到的甘氨酸亚铁和包衣甘氨酸亚铁微丸的SEM照片。由图1A～C可以看出，甘氨酸亚铁微丸的粒径分布比较均匀，微丸的直径在1.1 mm左右，但从图1C可以清晰看到，甘氨酸亚铁微丸的表面不仅粗糙且存在裂缝和孔隙，这在样品的贮存过程中容易吸附空气中的氧气和水汽而使亚铁离子等组分发生氧化而变质。图1D～F是包衣后的甘氨酸亚铁微丸，可以看出，包衣后的微丸直径没有明显变化，但是微丸的表面光洁度明显增强且致密性好，因此包衣后的甘氨酸亚铁更有利于产品的稳定储存和服用后微量元素的缓释。

图1 甘氨酸亚铁微丸（A～C）和包衣甘氨酸亚铁微丸（D～F）的SEM照片

2.2 甘氨酸亚铁微丸的组成分析

图2是甘氨酸亚铁微丸的红外光谱图，其中3 100 cm-1～3 500 cm-1间吸收峰是甘氨酸中氨基和羧基与亚铁离子的配位形成的特征吸收峰，峰形较宽是由于微丸中淀粉和维生素C分子中含有大量的羟基所致。1 573 cm-1和1 392 cm-1处出现的是甘氨酸的羧酸根离子的反对称伸缩振动和对称伸缩振动峰，而1 392 cm-1处有一个裂峰是由于甘氨酸亚铁配合物是反式结构。1 028 cm-1处是C-O键的伸缩吸收峰。指纹区514 cm-1处出现的Fe-N伸缩振动峰是由于甘氨酸分子中N原子与亚铁离子发生了配位[10]。2 160 cm-1处出现α-氨基酸的特征吸收峰[11]，以及1 707 cm-1处出现的-COOH吸收峰，可以推测少量亚铁离子与淀粉或维生素C发生了键合后游离出少量的甘氨酸所致。

图2 甘氨酸亚铁微丸的红外光谱图

图3A是甘氨酸亚铁微丸的XPS全谱图，可以看出，微丸主要由Fe、O、N和C四种元素组成。图3B是Fe2p谱图，其中711eV和725eV处的特征峰归为Fe（II），没有明显Fe（III）特征峰出现，表明在制备过程中甘氨酸亚铁中的亚铁组分十分稳定。图3C是O1s谱图，531.3 eV和532.6 eV处分别是氨基酸中C=O和纤维素、淀粉中C-O的特征峰。图3D是N1s的谱图，可看出在401.5eV处是C-N特征峰，而399.6eV处是N-Fe特征峰[12]，表明甘氨酸与亚铁之间保持着良好的配位作用。2.3甘氨酸亚铁微丸的性能分析

通过单因素实验考查了各配方组成对微丸性能的影响，结果如表2。由表2可见，MCC和淀粉的用量对微丸的圆整度有较大影响。配方3和4的圆整度相对较好，配方1和5的圆整度较差，表明MCC和淀粉的用量大，使得水的用量相应增多，造成物料湿度大，粘性增加，圆整度差。另外，由表2可见，配方4和6的脆碎度相对较好，配方3和5的脆碎度最差，均超过了2%，这可能是由于在配方5中MCC和淀粉的用量过少所致。而在配方3中，淀粉的使用量过大，也会造成脆碎度和破碎率增大。配方中的维生素C对微丸的外观性能影响较小，维生素C可以防止Fe2+的氧化，增加产品的稳定性。因此，配方4是较适宜的制备工艺条件。

图3 甘氨酸亚铁微丸的XPS谱图：全谱图（A），Fe2p谱图（B），O1s谱图（C）和 N1s谱图（D）

表2 微丸的圆整度和脆碎度

图4 Fe2+的溶出度随时间变化曲线

图4是Fe2+的溶出度随时间的变化曲线，由图4可以看出，在1 h内，微丸的Fe2+释放量为28%，随着时间的增长，Fe2+缓慢释放，6 h后，Fe2+的溶出速度开始下降，其溶出度为89%左右。随后Fe2+的溶出基本保持稳定不变，表明包衣甘氨酸亚铁具有良好的缓释性能。

3 结论

采用低温挤出滚圆法制备出甘氨酸亚铁微丸，微丸中的甘氨酸亚铁保持了稳定的亚铁配合物分子结构，MCC和淀粉的组成比是影响甘氨酸亚铁微丸圆整度和脆碎度的主要原因。当甘氨酸亚铁、MCC、淀粉和维生素C的质量比为40∶40∶15∶5时，所得微丸的直径为1.1 mm，圆整度为1.12，脆碎度为0.21%。

经流化床底喷包衣后的甘氨酸亚铁微丸表面更加致密光洁，有利于亚铁离子的稳定性和缓释性。包衣甘氨酸亚铁微丸在1 h后的亚铁离子溶出率为28%，6 h后为89%。