中西医结合治疗急性期混合型深静脉血栓形成240例

张 玥，姜 振，刘 明，刘 政，张大伟

深静脉血栓形成（deep venous thrombosis, DVT）近年来发病率和检出率呈明显上升趋势[1]，在美国其发病率大约为0.1%～0.2%[2]。DVT在急性期容易并发致死性肺栓塞、在慢性期容易因静脉瓣膜功能受损而出现血栓形成后综合征（post thrombotic syndrome，PTS），影响患者的生活质量。抗凝是治疗DVT的基础已成为共识，但溶栓药物的用法却有不同的方式，目前主要有系统溶栓（systemic thrombolysis，ST）和导管接触溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）。随着介入技术的发展，CDT因其微创、高效而开始广泛应用，成为促进血栓再通的重要方式，而这种方法也充分融入了中西医结合的方案之中。我院2006年1月—2015年12月中西医结合治疗急性期混合型DVT 240例，现分析报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组共240例，男115例，女125例；年龄21～70岁，平均（52.4±12.5）岁。左下肢181例，右下肢59例；病程0.04～14 d，平均（5.7±3.6） d。根据中西医结合方案中尿激酶给药方式的不同分为系统溶栓组（ST组）178例和导管接触溶栓组（CDT组）62例。两组一般资料见表1，具有可比性（P＞0.05）。所有纳入患者均已签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较（n，）

表1 两组患者一般资料比较（n，）

组别 n 性别（男/女） 年龄 发病部位（左/右） 病程（d）ST组 178 84/94 51.9±12.5 129/49 5.6±3.3 CDT组 62 31/31 53.6±12.4 52/10 6.0±4.2

1.2 选择标准 DVT诊断、临床分型及中医辨证分型标准参照文献[3-4]。纳入标准：（1）年龄20～70岁。（2）病程≤14 d。（3）符合急性期、混合型及湿热下注型下肢DVT诊断标准。排除标准：（1）存在凝血功能障碍或近3个月有出血性疾病。（2）合并心、脑、肺疾病及肝、肾功能异常等严重并发症。（3）妊娠期妇女。（4）精神病患者。（5）高血压（＞140/90 mmHg）。（6）对抗凝、溶栓、对比剂等药物过敏者。（7）资料不全，影响判断者。

1.3 治疗方法 四妙勇安汤加味：金银花30 g，玄参30 g，当归15 g，赤芍15 g，牛膝15 g，黄芩10 g，黄柏10 g，栀子10 g，连翘10 g，苍术10 g，防己10 g，紫草10 g，甘草10 g，红花6 g。水煎300 mL，早晚两次饭后温服，1剂/d。

外治法：取冰硝散（冰片10 g，芒硝2000 g）放于布袋内，外敷于患肢。

抗凝方案：皮下注射低分子肝素钙，4100 U，Q 12 h，9～10 d据国际标准化比率、凝血酶时间，调整药物使用剂量，将国际标准化比值维持在1.8～2.5。

溶栓及静滴中成药方案：ST组经外周静脉滴注尿激酶，CDT组为经溶栓导管持续泵入尿激酶，总量（30～60）×104U/d。同时每日注射血栓通，0.5 g，7～15 d。后静滴疏血通注射液，6 mL/d；丹参川芎嗪注射液，10 mL/d。

1.4 观察指标 （1）总疗效。（2）肢体周径差。（3）纤维蛋白原。（4）D-二聚体。（5）静脉通畅评分（参考Porter等[5]提出的静脉通畅评分自拟标准）：患肢每段静脉（下腔静脉、髂总静脉、髂外静脉、髂内静脉、股总静脉、股深静脉、股浅静脉、腘静脉、胫前静脉、胫后静脉、腓静脉、肌间静脉）完全通畅0分，部分通畅1分，不通畅2分；静脉通畅率=（溶栓前静脉通畅评分-溶栓后静脉通畅评分）/溶栓前静脉通畅评分×100%）。（6）尿激酶用量及使用时间。（7）并发症。

1.5 统计学处理 采用SPSS22.0统计软件统计。连续变量资料采用均数±标准差（）的形式来表示，组间比较采用两独立样本均数比较的t检验、治疗前后比较采用配对设计资料比较的t检验；分类变量资料采用χ2检验、秩和检验。P＜0.05为存在显著性差异，P＜0.01为存在非常显著性差异。

2 结果

2.1 CDT组与ST组总疗效的比较 CDT组的总疗效与ST组比较有显著性差异（P＜0.05），其中CDT组的治愈率高于ST组（P＜0.01）。见表2。

表2 两组患者总疗效比较

2.2 CDT组与ST组肢体周径差的比较 与治疗前比较，两组肢体周径差均减小（P＜0.01）。与ST组比较，CDT组肢体周径差在髌骨上缘、下缘15 cm处具有非常显著性差异（P＜0.01），内踝上5 cm处具有显著性差异（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者肢体周径差比较（，cm）

表3 两组患者肢体周径差比较（，cm）

注：与ST组比较，aP＜0.05，aaP＜0.01；与治疗前比较，bP＜0.01

治疗后髌骨上缘15 cm 髌骨下缘15 cm 内踝上5 cm 髌骨上缘15 cm 髌骨下缘15 cm 内踝上5 cm ST 组 178 4.11±2.85 3.64±1.78 2.15±1.23 1.11±1.03b 0.79±0.76b 0.36±0.49b CDT 组 62 4.64±2.11 4.05±1.60 2.39±1.05 0.58±0.56aa、b 0.43±0.43aa、b 0.25±0.31a、b组别 n 治疗前

2.3 CDT组与ST组纤维蛋白原水平的比较 治疗前两组纤维蛋白原比较无显著性差异（P＞0.05）。治疗后两组纤维蛋白原水平较治疗前显著降低（P＜0.01），其中CDT组纤维蛋白原水平较ST组更低（P＜0.05， 0.01）。见表4。

表4 两组患者纤维蛋白原变化比较（，g/L）

表4 两组患者纤维蛋白原变化比较（，g/L）

注：与ST组比较，aP＜0.05，aaP＜0.01；与治疗前比较，bP＜0.01；与治疗后3 d比较，cP＜0.01；与治疗后7 d比较，dP＜0.01

组别 n 治疗前 治疗后3 d 治疗后7 d 治疗后14 d ST 组 178 3.84±1.39 3.55±1.12b 3.27±1.02b、c 3.2±0.98b、c CDT 组 62 3.55±0.91 2.27±0.80aa、b 2.27±0.72a、b 2.97±0.60a、b、c、d

2.4 CDT组与ST组D-二聚体水平的比较 治疗前两组D-二聚体比较无显著性差异（P＞0.05）。治疗后7 d和14 d ST组D-二聚体水平较治疗前低（P＜0.01），CDT组治疗后先升高后降低（P＜0.01）。CDT组治疗后3 d、7 d的D-二聚体水平较系统溶栓组高（P＜0.01），治疗后14 d无显著性差异（P＞0.05）。见表5。2.5 CDT组与ST组静脉通畅评分的比较 治疗前两组静脉通畅评分比较无显著性差异（P＞0.05）。治疗后两组静脉通畅评分较治疗前均明显降低（P＜0.01）,其中CDT组治疗后14 d和28 d较ST组低（P＜0.05）；CDT组治疗后7 d静脉通畅评分与ST组治疗后14 d比较，无显著性差异（P＞0.05）。ST组治疗后14 d与CDT组治疗后7 d比较，静脉通畅评分变化无显著性差异（P＞0.05）。见表6。因ST组治疗后7 d未行下肢静脉多普勒超声检查，故未统计其静脉通畅评分。

表5 两组患者D-二聚体水平变化比较（，μg/mL）

表5 两组患者D-二聚体水平变化比较（，μg/mL）

注：与ST组比较，aaP＜0.01；与治疗前比较，bP＜0.01；与治疗后3天比较，cP＜0.01；与治疗后7天比较，dP＜0.01

组别 n 治疗前 治疗后3 d 治疗后7 d 治疗后14 d ST 组 178 7.21±7.42 6.58±5.34 3.77±2.69b、c 1.68±1.43b、c、d CDT 组 62 8.88±8.65 23.59±8.65aa、b 9.59±7.47aa、c 1.97±1.28b、c、d

表6 两组患者静脉通畅评分比较（）

表6 两组患者静脉通畅评分比较（）

注：与ST组比较，aP＜0.05；与治疗前比较，bP＜0.01；与治疗后7天比较，cP＜0.01；与治疗后14天比较，dP＜0.01

组别 n 治疗前 治疗后7 d 治疗后14 d 治疗后28 d ST组 178 15.94±5.10 – 11.10±4.79b 9.03±4.35b、d CDT 组 62 17.34±4.25 12.08±5.18b 9.31±5.09a、b、c 7.58±4.94a、b、c、d

2.6 CDT组与ST组静脉通畅率的比较 与治疗后14 d比较，治疗后28 d两组静脉通畅率升高（P＜0.01）。与ST组比较，CDT组治疗后14 d、28 d静脉通畅率升高（P＜0.01）。见表7。

表7 两组患者静脉通畅率比较（%，）

表7 两组患者静脉通畅率比较（%，）

注：与ST组比较，aP＜0.01；与治疗后14 d比较，bP＜0.01

组别 n 治疗后14 d 治疗后28 d ST组 178 31.79±16.17 45.17±16.86b CDT 组 62 47.42±23.17a 57.37±23.56a、b

2.7 CDT组与ST组尿激酶用量及使用时间的比较 两组尿激酶用量比较，无显著性差异（P＞0.05）。尿激酶使用时间CDT组较ST组明显缩短（P＜0.01）。见表8。

表8 两组患者尿激酶用量和使用时间比较（）

表8 两组患者尿激酶用量和使用时间比较（）

注：与ST组比较，aP＜0.01

组别 n 用量（万U） 使用时间（d）ST组 178 401.04±135.87 12.56±3.66 CDT组 62 418.47±176.54 8.16±2.99a

2.8 CDT组与ST组并发症的比较 ST组并发症为27例（15.17%），其中出血并发症为23例（12.92%），CDT组并发症为22例（35.48%），其中出血并发症为12例（19.35%），两组出血并发症比较无显著性差异（P＞0.05）。见表9。

表9 两组患者并发症比较

3 讨论

DVT属于祖国医学“股肿”范畴。中医学认为，脉络血瘀贯穿于DVT的始终。在疾病初期，往往以湿热下注为主。湿热流注血脉，与瘀血互结，阻于脉道，血脉瘀阻于内则见浅静脉扩张；脉络滞塞，不通则痛；营血回流受阻，水津外溢，停滞于肌肤则肿；湿热蕴蒸肌肤，皮色暗红而热。因此，DVT急性期的主要病机是湿、热、瘀三者互结为患。据此急性期的治则为清热利湿、活血化瘀。在中西医结合方案中采用了四妙勇安汤加味论治，此方是国医大师尚德俊教授在四妙勇安汤的基础上加味而成。四妙勇安汤最早见于《华佗神医秘传》，至清代鲍相璈收载于《验方新编》：“金银花、玄参各三两，当归二两，甘草一两，水煎服，一连十剂……药味不可少，减则不效，并忌抓擦为要。”方中金银花甘寒，既能清气分之热，又能解血分之毒，为君药；玄参能入血分而长于清热凉血、泻火解毒、滋阴，助金银花清热解毒，又可防清利太过以伤阴，为臣药；当归甘温，长于补血，又具活血行血之效，为佐药；甘草使诸药调和，为使药。全方共奏清热解毒，活血止痛之效。在用法上强调药味少量大力专，且须连续服用。尚老在此基础上加用赤芍、连翘、黄芩、黄柏、栀子、苍术、防己、紫草、红花、牛膝。其中黄柏善清下焦湿热；赤芍长于清热凉血、活血散瘀；与金银花共为君药。栀子善清泄三焦之火；连翘清热、消肿散结；苍术健脾燥湿，直达中州治其本，与黄柏标本兼治，奏清热除湿之功；与玄参一润一燥；紫草凉血活血、清热解毒，共为臣药。黄芩清热燥湿、解毒；防己利尿通淋；红花活血祛瘀、通经止痛，即可助君臣清热利湿、活血化瘀之功，又可制约君臣苦寒之性；当归主血兼主气、主动，赤芍主血、主静，两药合用，气血双调，动静结合，寒温并用，既补又行，奏凉血化瘀之功；共为佐药。牛膝既活血通经、又引药下行直达病所；甘草生用，既清热解毒，又调和诸药，共为使药。全方共奏清热利湿、活血化瘀之功。外敷冰硝散可起到清热利湿、消肿止痛的功效。同时兼用抗凝、溶栓等药物。本研究结果表明，两组肢体周径差、纤维蛋白原、D-二聚体及静脉通畅率较治疗前明显好转，而CDT组临床治愈率较ST组高。说明中西医结合方案治疗DVT具有显著的效果，能够明显地缓解患肢的症状，并且CDT治疗DVT具有一定的优势。

纤维蛋白原是一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，纤维蛋白原升高是诱发和加重DVT的独立危险因素[6]。纤维蛋白原随着治疗过程中血栓的消融、纤溶活性的降低而逐渐下降，在CDT组其下降趋势更加地明显。纤维蛋白原浓度严重下降时可增加出血的风险性，其值小于1.0 g/L时，应当提高警惕，将其作为是否暂时停用尿激酶的指标[7]，以避免出血的发生。临床中如果置管后患者的纤维蛋白原迅速降至1.5 g/L以下，可以考虑溶栓导管溶栓段的前端可能处于再通的管腔内，应该及时造影或彩超观察，调整导管溶栓段位于血栓内。同时减少溶栓药物的应用，必要时停用溶栓药物，仅泵入普通肝素。待纤维蛋白原升至1.5 g/L，再重新开始应用溶栓药物。

D-二聚体是交联纤维蛋白多聚体在被激活的纤溶酶作用下所降解的特异性产物，它表明体内有纤维蛋白形成和溶解，是反映体内血液高凝和纤溶亢进的理想分子标志物之一。D-二聚体不仅对DVT的诊断有重要意义，而且其动态变化对于溶栓过程也有重要的指导意义。研究显示，DVT患者的D-二聚体水平明显升高[8]。本研究D-二聚体治疗前后的变化中，CDT组治疗后3天明显升高，而后下降，说明CDT组机体存在着明显的继发性纤溶过程、频繁的纤维蛋白降解过程，分析原因CDT是将带有侧孔的溶栓导管直接放置在血栓内，并且持续泵入尿激酶从侧孔中流出，从而使药物持续作用于血栓内，增加了药物与血栓的接触面积，故溶栓效果较好，这与既往的研究相一致[9-10]。在ST组治疗后却未出现先升高后降低的趋势，因为系统溶栓中溶栓药进入浅静脉或侧支静脉，与血栓接触面积小，局部药物浓度小，故溶栓效率有限，未能出现像CDT组的峰值。治疗后ST组的D-二聚体水平呈逐渐下降趋势，可能与溶栓过程中血栓逐渐机化、稳定有关。文献[11-12]中也有此类报道。D-二聚体可反映血栓溶解效果，用于治疗中溶栓方案的调整，对CDT溶栓治疗有重要参考价值。

本研究中，两组患者静脉通畅评分、静脉通畅率的变化，治疗后较治疗前具有明显好转，CDT组较ST组变化更为显著。提示中西医结合的治疗方案对于改善静脉的再通、保护静脉瓣膜的功能具有显著的意义，CDT较ST组具有更明显的优势。CDT组治疗后7 d的静脉通畅评分与ST组治疗后14 d相类似，说明CDT可以较快的开通阻塞的静脉。既往研究中也提到CDT针对急性期混合型和中央型的DVT患者，可明显提高静脉再通率，降低PTS发生率，从而提高患者的生活质量[13-15]。两组治疗后28 d静脉通畅率较治疗后14 d均有显著性差异，说明溶栓治疗后，中医药为主的治疗方案对静脉再通仍具有显著效果。

从研究结果可以看出，虽然CDT组尿激酶用量在数值上多于ST组，但经统计学分析，无显著性差异，而尿激酶的使用时间却明显短于ST组。说明CDT组在较短的时间内应用了足量的尿激酶，从而达到了较好的溶栓效果，也缩短了患者的住院时间。

两组均出现了一定数量的并发症，但均未发生内脏出血和致死性肺栓塞等严重并发症，说明中西医结合方案较为安全。CDT组出血并发症发生率在数值上较ST组高（19.35%与12.92%），但经统计学分析无显著性差异，说明CDT组比ST组没有增加出血的风险。但是，在治疗DVT的过程中仍需警惕出血的发生。Alkhouli等[16]报道，溶栓时间的延长增加出血并发症的发生率。其中CDT组4例出现发热，考虑主要与手术吸收热或是CDT组存在较重的炎症反应有关。ST组4例、CDT组1例出现症状性肺栓塞，CDT组5例滤器内血栓，可以认为滤器起到充分拦截血栓，预防致死性肺栓塞发生的作用。

目前DVT的治疗目的是抑制静脉血栓的蔓延，促进静脉再通，尽可能保护静脉瓣膜的功能。虽然抗凝是DVT治疗的基础，溶栓疗法也逐渐的到公认，但其方法多种多样，各有利弊。与ST比较，CDT具有起效更快、时间更短、能较好地保护静脉瓣膜功能等优势。在临床上应充分考虑到患者的个人利益，做到个体化治疗与标准化管理相结合，谋求质优的医疗服务。