NGF-β、IL-1β和S100β水平与首发精神分裂症患者认知功能障碍和PANSS评分的相关性研究

张金娜 张莉娜

作者单位：1浙江省绍兴市第七人民医院精神科（绍兴 312000）；2浙江省绍兴市立医院心脑电图科（绍兴 312000）

精神分裂症是一种遗传性精神障碍，其临床症状主要有阳性症状、阴性症状以及认知功能障碍，其中认知功能障碍严重损害患者的社会功能[1]。对精神分裂症患者的治疗主要以药物治疗为主，但是仅对于患者的阳性症状具有一定的效果，阴性症状和认知功能并没有显著改善[2]。本研究分析神经生长因子（NGF-β）、白介素 1β（IL-1β）、钙结合蛋白（S100β）三种血清蛋白因子与以阳性症状和阴性症状为主的首发精神分裂症患者认知功能障碍和阳性与阴性量表（Positive and negative symptoms scale，PANSS）评分之间的相关性，具体研究报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经医院伦理委员会批准，选择2013年5月—2016年10月间在我院住院就诊的精神分裂症患者97例，其中52例以阳性症状为主作为阳性症状组，其中男 32例，女 20 例，平均（22.37±5.74）岁，平均病程（7.83±5.42）个月，体质指数（22.24±5.43）kg/m2，PANSS 总分（88.04±13.05）分，一般症状（38.95±7.12）分，阳性症状（27.15±6.24）分，阴性症状（22.18±5.42）分；45例以阴性症状为主作为阴性症状组，其中男 27例，女18例，平均年龄（23.14±6.04）岁，平均病程（15.80±9.55）月，体质指数（BMI）（22.15±6.32）kg/m2，PANSS 总分（80.54±9.43）分，一般症状（38.75±7.49）分，阳性症状（18.11±5.45）分，阴性症状（26.04±4.08）分。招募同期45名健康人作为对照组，其中男29例，女16例，平均年龄（22.86±5.79）岁，体质指数（BMI）（23.17±5.71）kg/m2。三组受试者的年龄、性别、体质指数差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。阳性症状组患者的病程比阴性症状组短，差异有统计学意义（P＜0.05）。

1.2 纳入标准 （1）符合疾病和有关健康问题的国际统计分类（第10次修订本）（ICD-10）精神分裂症的诊断标准[3]，即具备下述（a）～（d）中的任何一组（如不甚明确常需两个或多个症状）或（e）～（i）至少两组症状群中的十分明确的症状。（a）思维鸣响、思维插入、思维被撤走及思维广播。（b）明确涉及躯体或四肢运动，或特殊思维、行动或感觉的被影响、被控制或被动妄想、妄想性知觉。（c）对患者的行为进行跟踪性评论，或彼此对患者加以讨论的幻听，或来源于身体某一部分的其他类型的幻听。（d）与文化不相称且根本不可能的其他类型的持续性妄想，如具有某种宗教或政治身份，或超人的力量和能力。（e）伴转瞬即逝或未充分形成的无明显情感内容的妄想，或伴有持久的超价观念，或连续数周或数月每日均出现的任何感官的幻觉。（f）思潮断裂或无关的插入语，导致言语不连贯，或不中肯或语词新作。（g）紧张性行为，如兴奋、摆姿势，或蜡样屈曲、违拗、缄默及木僵。（h）阴性症状，如显著情感淡漠、言语贫乏、情感迟钝或不协调，常导致社会退缩及社会功能下降，但需澄清这些症状并非由抑郁症或神经阻滞剂治疗所致。（i）个人行为的某些方面发生显著而持久的总体性质的改变，表现为丧失兴趣、缺乏目的、懒散、自我专注及社会退缩。（2）阳性与阴性症状量表（PANSS）[4]评分总分≥60分；（3）入组前2个月内未服用过抗抑郁药、抗癫痫药以及抗狂躁药；（4）无脑外伤史；（5）入组时均服用抗精神病药物进行治疗，治疗依从性较好，按规定签署知情同意书。阳性症状组纳入标准：PANSS评分总分≥70分；PANSS量表中妄想、幻觉行为、猜疑/被害、不寻常思维内容等4个条目中至少有两项评分均＞4分。阴性症状组纳入标准：PANSS量表中与阴性症状和认知相关的14个条目的总分＞40分；与阳性症状相关的8个条目总分＜22分，且P1、P3、P6、G9 这 4 项的评分＞4 分的条目不超过两个，且这4个条目的评分均不超过5分。对照组纳入标准：无精神疾病史；无精神疾病家族史。

1.3 排除标准 有严重的免疫或内分泌代谢障碍等疾病史；暴力倾向较严重，具有明显自杀倾向；有癫痫、脑炎等器质性疾病或者有严重的神经系统疾病史。

1.4 方 法 抽取所有受试者清晨空腹肘静脉血约5mL，分离血清后-80℃保存待检。NGF-β、IL-1β、S100β浓度的检测采用ELISA检测试剂盒（Merck Millipore Ltd.，美国，批号 CYT340、EZHIL1B、07-2274）检测。

1.5 评价方法 认知功能的测评采用精神分裂症认知功能成套测验共识版（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）[5]评估认知功能，该量表包括 7个方面，分别为视觉学习和记忆、推理和问题解决、注意（警觉）、工作记忆、言语学习和记忆、精神运动速度、社会认知，共分9个测验，分别为,迷宫测验（NAB）、范畴流畅性（CF）、符号编码（BACS SC）、工作记忆（WMS-Ⅲ SS）、简易视觉空间记忆测验（BVMT-R）、霍普金斯词语学习（HVLT-R）、持续操作测验（CPT-IP）、情绪管理（MSCFIT-ME）、连线测验（TMT）。本研究中仅对 NAB、CF、BACS SC、WMS-Ⅲ SS、BVMT-R、HVLT-R等7项因子进行测验，由两名经过培训合格的精神专科医生对患者进行测试，一致性为0.85。

1.6 统计学方法 应用SPSS20.0软件，计量资料采用均数±标准差（±s） 表示，多组间采用ANOVA检验，两组间比较分析采用t检验。阳性症状组与阴性症状组的血清蛋白因子浓度和PANSS评分以及MCCB7个因子评分之间的关系采用偏相关分析。对照组血清蛋白因子浓度和MCCB7个因子评分之间的关系用Pearson相关性分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组受试者血清蛋白因子水平比较 阳性症状组、阴性症状组和对照组的 NGF-β、IL-1β、S100β 水平之间的差异有统计学意义（P＜0.05）。两组间比较，阴性症状组和阳性症状组NGF-β水平低于对照组，IL-1β、S100β水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。阳性症状组的IL-1β水平低于阴性症状组，差异有统计学意义（P＜0.05），阳性症状组与阴性症状组之间NGF-β和S100β水平的差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

表1 三组受试者血清蛋白因子水平比较（±s）

表1 三组受试者血清蛋白因子水平比较（±s）

注：与对照组比较，△P＜0.05；与阳性症状组比较，▲P＜0.05；NGF-β：神经生长因子；1L-1β：白介素 1β；S100β：钙结合蛋白

组别阳性症状组阴性症状组对照组F值P值例数52 45 45 NGF-β（ng/mL）21.11±6.75△19.45±6.14△45.24±9.79 89.451 0.000 IL-1β（ng/L）62.91±14.46△81.45±17.72△▲25.85±5.12 94.254 0.000 S100β（ng/L）125.14±29.68△135.87±36.15△102.57±29.87 7.152 0.001

2.2 三组受试者MCCB中7项因子评分 阳性症状组、阴性症状组和对照组的MCCB中7项因子评分之间差异有统计学意义（P＜0.05）。阳性症状组和阴性症状组的 NAB、CF、BACS SC、WMS-Ⅲ SS、BVMT-R、HVLT-R等因子的评分低于对照组，TMT评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。阳性症状组和阴性症状组比较MCCB中7项因子评分之间的差异均没有统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 阳性症状组与阴性症状组血清蛋白因子浓度与PANSS评分的相关性分析 以患者的病程作为控制因素进行偏相关分析，阳性症状组中NGF-β与PANSS总分和一般症状评分均呈正相关性（r=0.391、0.454；P=0.018、0.013），IL-1β 与一般症状评分呈正相关性（r=0.319、P=0.024），其他指标与 PANSS评分之间的差异无相关性（P＞0.05）。阴性症状组血清蛋白因子与PANSS评分之间无相关性（P＞0.05），见表3。

2.4 三组血清蛋白因子浓度与MCCB各项目评分相关性分析 阳性症状组NGF-β水平和IL-1β水平均与BVMT-R 呈正相关性（r=0.531，0.440；P＜0.05，见图 1），NGF-β水平、IL-1β 水平与 MCCB其他项目评分之间无相关性（P＞0.05），S100β水平与MCCB各项目评分之间均无相关性（P＞0.05）。阴性症状组NGF-β、IL-1β、S100β 水平与 MCCB 各项目评分之间均无相关性（P＞0.05）。

表2 三组受试者MCCB中7项因子评分比较（±s）

表2 三组受试者MCCB中7项因子评分比较（±s）

注：NAB：迷宫测验；CF：范畴流畅性；TMT：连线测验；BACS SC：符号编码；WMS-Ⅲ SS：工作记忆；BVMT-R：简易视觉空间记忆测验；HVLT-R：霍普金斯词语学习

组别阳性症状组阴性症状组对照组F值P值HVLT-R 21.58±6.5 20.65±6.74 27.19±5.64 13.587 0.000例数52 45 45 NAB 11.91±5.42 11.85±6.13 15.01±6.01 4.587 0.009 CF 16.25±5.43 15.64±4.77 21.05±5.17 12.371 0.000 TMT 46.54±12.25 50.15±13.27 33.19±9.43 16.385 0.000 BACS SC 46.01±12.05 44.24±11.25 63.15±12.35 32.187 0.000 WMS-ⅢSS 13.25±3.52 14.21±3.61 16.04±3.71 6.784 0.001 BVMT-R 21.56±7.30 19.89±6.24 26.54±5.17 7.985 0.000

表3 阳性症状组与阴性症状组血清蛋白因子浓度与PANSS评分的相关性[r（P）]

图1 阳性症状组NGF-β水平、IL-1β水平与BVMT-R的相关性

3 讨论

NGF-β、IL-1β、S100β 分别代表神经营养、神经免疫和神经损伤三个方面状态的血清蛋白因子，本研究结果显示，阴性症状组和阳性症状组NGF-β水平均显著低于正常对照组，IL-1β、S100β水平均显著高于正常对照组（P＜0.05）。由此可见，首发精神分裂症患者在患病早期即存在神经营养不良以及神经免疫异常以及神经损伤，与相关研究结果一致[6]。进一步研究显示，阳性症状组的IL-1β水平低于阴性症状组（P＜0.05），说明阴性症状为主的精神分裂症患者的神经炎性反应显著强于阳性症状为主的精神分裂症患者，分析原因可能是编码IL-1β的基因是炎症相关基因，以阴性症状为主的患者由于IL-1β基因高水平表达导致这类患者具有更强的神经炎性反应[7]。本研究结果显示，阳性症状组中NGF-β与PANSS总分和一般症状评分均呈正相关性（P＜0.05），IL-1β 与一般症状评分呈正相关性（P＜0.05），由此可以看出在以阳性症状为主的精神分裂症患者中，早期病理生理过程中有神经营养不良和神经免疫异常等现象发生。

由于CPT-IP和TMT两个因子测试的完成度较低，本研究中仅收集了 NAB、CF、BACS SC、WMS-ⅢSS、BVMT-R、HVLT-R等7相因子的测试结果，结果显示，阳性症状组和阴性症状组的NAB、CF、BACS SC、WMS-Ⅲ SS、BVMT-R、HVLT-R 等因子的评分低于对照组，TMT评分高于对照组（P＜0.05），由此可以明显看出精神分裂症患者无论是以阳性症状为主还是以阴性症状为主，其认知功能均明显低于正常对照组，与相关研究结果一致[8]。而阳性症状组与阴性症状组的MCCB各因子之间的评分差异没有统计学意义（P＞0.05），说明以阳性症状为主和以阴性症状为主的早期精神分裂症患者的认知功能损伤程度差异不大。另外，从本研究结果可以看出，阳性症状组NGF-β水平和IL-1β水平均与BVMT-R呈正相关性（P＜0.05），分析原因显示，IL-1β 水平升高后导致中枢神经系统免疫功能异常，促进细胞因子异常分泌导致自由基增多，产生神经毒副作用，时间长后影响神经干细胞的增殖并损害精神分裂症患者的认知功能[9]。NGF-β水平降低说明神经营养不良，导致神经细胞的增殖与分化功能受到影响[10]。由此可以看出，以阳性症状为主的精神分裂症患者的认知功能损伤的主要导致因素是神经免疫异常和神经营养不良，其内在机制还有待进一步研究。

综上所述，血清蛋白因子 NGF-β、IL-1β、S100β水平与首发精神分裂症患者的认知功能障碍存在一定的联系，首发精神分裂症患者存在一定的中枢神经功能损伤和退化。