18F-PET-CT是Ia期非小细胞肺癌术前筛查首选吗？

何闯 袁晶 陈玉潇 杨丽 李良山 李廷源 黄学全

低剂量螺旋计算机断层扫描（computed tomography,CT）在肺癌高危人群进行肺癌筛查能降低20%的肺癌死亡[1]，低剂量螺旋CT筛查高度怀疑为肺癌的肺部阳性结节者，需进行多学科讨论，对于适合于外科手术治疗者，一定首选外科治疗[2]。正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography, PET）-CT在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）分期中的作用毋庸置疑，但是从我国卫生经济学考虑，2017版中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南将PET/CT作为可选择策略的2A类证据推荐。高危人群低剂量CT筛查怀疑肺癌的阳性结节，评估可手术治疗者，术前全身筛查方式目前未有更多研究。本研究主要目的是回顾性分析我院10年内Ia期（T≤3 cm）NSCLC术前筛查方式选择，了解采用PET-CT和BCME术前筛查后患者的无疾病进展期（progression-free survival, PFS）情况。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择陆军军医大学第一附属医院2007年1月-2017年12月期间行肺癌根治性手术切除的Ia期NSCLC患者366例，排除多源癌、术后短期内并发症死亡、磨玻璃结节患者。依据国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control, UICC）肺癌肿瘤-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis, TNM）分期第8次修订版，I期分为Ia期和Ib期，其中Ia期又分为Ia1期、Ia2期、Ia3期。本研究将2007年-2016年资料按TNM分期第8次修订版进行再分期。最终300例患者纳入本研究，男性169例，女性131例，平均年龄（56.5±9.35）岁（34岁-77岁），在Ia期NSCLC中，T1aN0M0（≤1 cm）28例，T1bN0M0（1 cm-2 cm）169例，T1cN0M0（2 cm-3 cm）103例，术后病理诊断包括腺癌243例，鳞癌46例，其他类型11例。170例术前PET-CT筛查，130例术前BCME筛查，BCME术前筛查方法包括腹部B超、胸部CT、颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）或CT、全身骨扫描（emission computed tomography, ECT）。将临床基本特征按1:1 PSM分析后，两组分别纳入114例患者进入研究（表1），男性138例，女性90例，平均年龄（56.8±9.4）岁（35岁-77岁）。生存时间从手术日起，截止随访时间为2017年12月31日，平均随访时间（44.7±30.2）个月（4个月-129个月）。

1.2 研究终点 主要研究终点是PFS，次要观察指标为筛查假阳性率和总生存期（overall survival, OS）。无疾病进展期定义为：手术日至首次确诊远处转移或未发生转移的末次随访时间。假阳性定义为：PET-CT或BCME既往影像诊断报告怀疑转移，在随访过程中排除为转移灶。总生存期定义为手术日至末次随访或任何原因死亡时间。

1.3 统计学分析 采用SPSS Statistics 24进行统计学分析。两组资料按1:1倾向性评分匹配，“卡钳值”设为0.02。正态数据用（Mean±SD）表示，率比较采用卡方检验，生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线，组间采用Log-rank（Mantel-Cox）比较。采用单因素Cox回归分析以及多因素Cox回归（Forward:LR）生存分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点 本研究经PSM匹配分析后，共228例Ia期NSCLC纳入研究，两组基本临床特征无显著差异。至末次随访时PET-CT组，复发转移14例（12.2%），BCME组，复发转移19例（16.6%），两组复发转移率无显著差异（χ2=0.886,P=0.347），复发转移部位主要发生在肺、纵隔、骨骼和颅脑。至末次随访时间，26例患者死亡，其中25例发生肿瘤相关性死亡（11.0%），1例死于主动脉夹层破裂。

2.2 筛查假阳性率 PET-CT组出现假阳性10例，BCME组出现假阳性为8例，两组筛查的假阳率无显著差异（χ2=0.241,P=0.623）。

2.3 生存分析 经Kaplan-Meier生存分析显示。PSM匹配分析后，PET-CT组和BCME组的PFS分别为（44.9±27.2）个月、（44.1±33.1）个月，两组PFS无显著差异（χ2=1.284,P=0.257）（图1）。OS分别为（47.1±27.0）个月、（46.0±33.1）个月。通过Cox单因素分析发现肿瘤分期是PFS的危险因素（P=0.044）。Cox多因素分析发现肿瘤分期是PFS的风险因素（P=0.018），且非腺癌相较于腺癌术后更容易复发转移（P=0.036），而选择筛查方式不是PFS的影响因素（表2）。

表1 患者临床资料Tab 1 Clinical characteristics of patients after PSM

图1 两组PFS情况。PET-CT组和BCME组比较，两组PFS无显著差异（χ2=1.284,P=0.257）。Fig 1 PFS rates in patients with Ia stage non-small cell lung cancer.PFS was no significant difference in PETCT group compared with BCME group(χ2=1.284, P=0.257).

3 讨论

早期肺癌可以治愈，但是2/3的患者发现时已为晚期[3]。随着低剂量CT筛查手段在高危人群中的应用，越来越多的早期肺癌结节被发现，降低了肺癌的死亡率[1]。手术切除是NSCLC治愈主要手段之一，Ia期NSCLC的5年存活率＞75%[4]，在不增加并发症发生率的情况下，每个病人在根治性手术切除时都要行纵隔淋巴结取样[5]。18F-FDG PET-CT对NSCLC患者的筛查有助于临床医生选择，且患者能从手术中获益，但对淋巴结转移的鉴别具有较高的假阳性率[6]，本研究中两组术前筛查方式均出现一定的假阳性率，但两组假阳性率的发生无显著差异，在临床随访过程中均已排除。2018版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南建议＞8 mm的肺部结节推荐PET-CT诊断或组织活检诊断[7]，随着目前经皮穿刺活检、支气管内镜器械和技术的发展，术前病理诊断比较容易，但是筛查指南建议由于肿瘤原因、患者心肺功能异常不能耐受外科手术治疗，或者患者本人不愿意接受外科手术治疗者方可实施穿刺活检[2]，笔者建议在明确病理诊断后有条件者行PET-CT筛查。对于在高危人群中低剂量CT筛查出怀疑肺癌的阳性结节（Ia期），PET-CT筛查在这部分人群中获益多少仍不清楚。

本研究对选用两种术前筛查方式患者的PFS作对比，至截访日，本研究组死亡26例，其中1例非肿瘤性死亡，因结局事件数较少可能会导致数据过度拟合，故本研究未将OS纳入分析。本组出现疾病进展33例，平均出现时间（30.3±20.8）个月，基本可以排除因术前筛查漏诊导致PFS的缩短，经多因素分析也证明，选择PET-CT术前筛查并不一定是PFS的影响因素。T分期较早也可能存在远处转移，常规BCME检查可能会出现漏诊，PET-CT对于淋巴结转移和胸腔外转移有更好的诊断效能[8]，若病灶较小，因肝脏、大脑皮髓质交接区代谢较高，易出现假阴性结果，相较于常规筛查略显不足。上述两种术前筛查方式都可能存在漏诊，导致筛查的不准确，本组数据显示筛查漏诊的几率不高，PFS未受筛查方式影响。但是两种筛查均存在一定假阳性率，在临床中需要谨慎对待此类病例。

表2 PFS的预测因素Tab 2 Univariable and multivariable analyses of predictors of PFS after PSM

综上所述，通过本组回顾性数据提示，当发现肺部可疑Ia期肺癌时，选择PET-CT和BCME进行术前全身筛查均能达到临床需求，筛查后患者的PFS无显著差异，在临床抉择过程中需进行个体化选择。