左旋咪唑联合VB12治疗复发性口腔溃疡患者的临床效果及对血清IL-6与VB12水平的影响*

冯嵩 刘静明 陈志远 吴健友

(首都医科大学附属北京同仁医院口腔科，北京100730)

复发性口腔溃疡(recurrent oral ulcer, ROU)是一种病因不清的多发性慢性进展性疾病，主要表现为浅表性、疼痛性和复发性。据调查，复发性口腔溃疡发病率大约是10‰，且人群中的发病率呈上升趋势。传统观点认为，复发性口腔溃疡主要是由于多种维生素缺乏所致(VB2、VB12和叶酸等)；近来发现复发性口腔溃疡与T细胞免疫的失调相关。本试验选取T细胞调节药物左旋咪唑联合VB12治疗复发性口腔溃疡，从临床角度证实T细胞调节药物和VB12可以有效的治疗复发性口腔溃疡。现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 观察对象 选择2015年9月～2016年9月在我院口腔科就诊确诊为复发性口腔溃疡的128例患者为观察对象，按照治疗方式不同将患者分为联合治疗组和左旋咪唑组，其中联合治疗组共64例，男性38例，女性26例，年龄21～49岁，平均年龄(36±8.9)岁；左旋咪唑组共64人，男性40例，女性24例，年龄22～52岁，平均年龄(37±9.2)岁。纳入标准：①所有患者根据《口腔黏膜病学》复发性口腔溃疡诊断标准确诊；②未使用左旋咪唑和VB12治疗过且病情较稳定。排除标准：①合并有口腔溃疡的系统性疾病；②敏感体质，对药物过敏者；③合并其他严重躯体疾病。本研究遵循的程序符合我院人体试验委员会制定的伦理学标准，得到该委员会批准；入选患者均对本研究内容充分知情，且均自愿签署临床研究知情同意书。两组患者在年龄、性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 所有患者均口服左旋咪唑片，50mg/ 次，3 次/d，连续1月；联合治疗组患者加口服维生素B12 片，5mg/ 次，3 次/d，连续1月。 均嘱患者在治疗期间忌食辛、辣、炸、炒等热性之品;合理饮食，注意休息。

1.3 评价指标 疼痛程度评估采用线性视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)，线性视觉模拟尺是一长度为10cm 的水平线标尺，在标尺上均匀标有0～10 的11 个数字，数字越大，表示疼痛程度越强。使用前和被试者说明0表示无痛，1 表示最轻微的疼痛， 10 表示疼痛难忍，最后了解患者对疼痛的水平。所有患者于治疗前及治疗结束3月后进行了VAS评分。另外统计分析治疗3个月后患者由于疼痛难忍口服塞来昔布的次数。临床疗效评价：①治愈：经过1 个月的治疗，患者的临床症状完全消失，溃疡面完全愈合；②有效：经过1 个月的治疗，患者的临床症状明显减轻，溃疡面积消失50%以上；③无效：经过1 个月的治疗，患者的临床症状未减轻。

1.4 IL-6和VB12水平测定 采用IL-6和VB-12的ELISA试剂盒检测IL-6和VB-12的水平，具体步骤：1月后采集患者抗凝血3ml，采用12000r/min离心5min。吸取上清液100μl。室温(18℃～25℃)温育30min，倒掉板内液体，用清洗缓冲液洗板3次拍干，每孔滴加100ul酶结合物室温(18℃～25℃)温育30min，洗板3次拍干，滴加显色液 A 和 B 各100ul，室温(18℃～25℃)避光温育15min后加终止液 100 ul，酶标仪450nm读数。比较两组患者血液中IL-6和VB12水平。

2 结果

2.1 两组一般情况和病例完成情况 治疗前各组VAS评分见表 1。共入组患者128人，中途退出者8人(为不按照医嘱执行者) ，总体患者执行率93.75%。

2.2 两组治疗3月后的VAS评分 治疗3个月后，两组VAS评分和治疗前相比有所下降，且联合治疗组VAS评分的下降值大于左旋咪唑组(P<0.05)，见表 1。

Table1VASscoreofcombinedtreatmentgroupandlevomisolegrouponpretherapyandpost-treatment

组别VAS评分治疗前治疗后联合治疗组5.21 ± 1.482.24 ± 0.46左旋咪唑组5.45 ± 1.883.45 ± 1.24t0.76<3.34P>0.050.05

2.3 两组治疗1月后效果 治疗1个月后，联合治疗组好转率为93.75%，左旋咪唑组好转率84.38%；联合治疗组的治疗效果优于左旋咪唑治疗组，差异有统计学差异(P<0.05)，见表 2。

2.4 两组治疗1月后血清IL-6和VB12水平比较 治疗1个月后，两组IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组VB12水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表 3。

表2联合治疗组和左旋咪唑组患者治疗1月后效果[n(×10-2)]

Table2Theeffectionofcombinedtreatmentgroupandlevomisolegroupafter1month

组别治愈好转无效联合治疗组45(70.31)15(23.4)4(6.25)左旋咪唑组28(43.75)26(40.63)10(15.62)266.78P<0.05

Table3ThelevelofIL-6andVB12incombinedtreatmentgroupandlevomisolegroupafter1month

组别IL-6(pg/mL)VB12联合治疗组80.48±12.21242.32±24.65左旋咪唑组86.45±9.3586.87±13.87t1.863.88P>0.05<0.05

3 讨论

口腔溃疡是一种慢性进展性的常见口腔疾病，是最常见的口腔黏膜病,患病率高达20%,其发病机制目前尚不清楚，可能与遗传、免疫调节、周围环境、感染、微量元素缺乏等多因素有关[1-3]。临床表现具有显著的个体差异性，有些患者表现为反反复复，迁延不愈，这些患者被称为复发性口腔溃疡患者。目前该类型溃疡尚无特效药可治疗，治疗常为对症治疗：有针对细菌感染的抗生素治疗；有针对出血问题的云南白药和西瓜霜等；有针对于维生素缺乏的VB2、VB12和叶酸等；有针对免疫调节的左旋咪唑等；有提高机体抗炎能力的糖皮质激素[4-5]。国外研究认为，通过综合的系统治疗可对复发性口腔溃疡起到很好的治疗效果[6-7]。本研究通过临床随机对照试验比较单用左旋咪唑和左旋咪唑联合VB12对口腔溃疡的治疗效果显示，联合治疗组对于口腔溃疡的治疗效果以及对疼痛的控制和血清中的VB12水平都显著高于左旋咪唑组。进一步证实了口腔溃疡的发病机制是一个多因素复杂的过程，提示在治疗中对于单一药物治疗效果不好的口腔溃疡患者，推荐使用联合治疗的方法。

越来越多的研究发现T细胞免疫和B细胞免疫与复发性口腔溃疡有一定的关联性。国内外学者研究发现CD4+T细胞、CD8+T细胞、Treg细胞、Th17细胞以及IL-3、IL-12、IL-6、IL-17和TNF-α等细胞因子都参与了复发性口腔溃疡的进展过程[8-11]。目前,也有学者发现复发性口腔溃疡属于自身免疫性疾病且其复发与机体的免疫状态密切相关，所以调节免疫的药物就显得尤为重要[12-13]。常见的免疫调节药物糖皮质激素由于巨大的副作用限制了其使用[14]。左旋咪唑作为一种新型的免疫调节药物，具有免疫调节能力强、副作用小，服药方便等优点，越来越受到了临床的重视。我们试验使用左旋咪唑治疗1月，患者的VAS痛评分显著降低，同时好转率大于80%以上，这与国内曹丽君[15]的研究结果一致。由于复发性口腔溃疡发病机制多元化，多种研究发现它与维生素B12的缺乏有关，在复发性口腔溃疡患者体内发现叶酸水平是明显低于健康人群，VB12参与了叶酸的辅助性吸收和转化[16-17]。本研究结果显示，联合治疗的好转率可达到90%以上，且联合治疗组血清中的VB12明显高于左旋咪唑组；另外，具有裂解细胞功能的细胞因子IL-6水平比较差异却无统计学意义，进一步说明VB12在治疗中的重要意义。也有研究表明[18]使用多元维生素片(叶酸、维生素B2、维生素E、维生素B12)治疗复发性口腔溃疡的，与本研究结果一致。

4 结论

左旋咪唑联合VB12在治疗复发性口腔溃疡中具有经济实惠、治疗总体有效率高和更好地控制疼痛等作用；在常规治疗效果不佳的情况下，可以建议使用。