含铂同步化疗与靶向治疗对非小细胞肺癌脑转移患者疗效的比较

安云霞 刘 畅 程相松 张群成 张晓菊 朱 敏 轩伟霞

肺癌在目前是世界上造成因肿瘤死亡的第一祸患，是发病率最高的肿瘤，严重的威胁了人类的身体健康和生命安全。其中非小细胞肺癌(NSCLC)占70%～80%，且80%的非小细胞肺癌患者在进行诊断时即处于疾病晚期。而其中脑转移瘤多发现于肺癌患者中，根据相关统计报告表明，大约有55%的肺癌患者会发生原发性脑转移病情，同时有25%左右的非小细胞肺癌患者可能会在肿瘤发展过程中出现脑转移，而肺癌脑转移患者的生存期一般小于3个月[1-2]。目前在医学界，对非小细胞肺癌脑转移的治疗主要采取放疗、化疗、综合手术和靶向治疗等方式。尤其在最近几年里，非小细胞肺癌脑转移患者的发病率出现了显著增长，因此对该病治疗方法的研究也成为临床医学界关注的难题。近年来随着治疗手段的进展，非小细胞肺癌患者的生存时间普遍得到延长，目前的各种治疗手段经过临床证明均有一定效果，但是因为血脑屏障(BBB)的客观存在，传统的化疗药物对非小细胞肺癌脑转移的治疗效果并不令人十分满意，全脑放疗(WBRT)仍被作为治疗非小细胞肺癌脑转移的最主要方法[3]。近年来的一些研究和病例报道表明，EGFR-TKI比如吉非替尼、厄洛替尼在对非小细胞肺癌脑转移患者的治疗中表现出了显著的疗效。为了进一步研究靶向治疗对非小细胞肺癌患者的疗效，特设立此项研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象

随机选取2014年1月至2016年12月期间本院收治的非小细胞肺癌脑转移患者350例作为研究对象。入选的所有患者均经临床确诊为非小细胞肺癌脑转移。其中男性168例，女性182例；其中采取含铂同步化疗的患者175例，简称对照组；采取靶向治疗的患者175例，简称实验组，两组进行对照实验。所选患者年龄在35～62岁，平均年龄为(45.7±7.5)岁，两组患者的性别、年龄等一般资料相比，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性且均经伦理委员会同意和知情同意。

1.2 治疗方法

对采取含铂同步化疗的患者选用以铂类药物为主的治疗方法，并严格根据患者的身体状况规定其所用药剂量，通常采用紫杉醇(Taxol)175 mg/m2,顺铂(DDP)25 mg/m2,培美曲塞(Alimta)500 mg/m2，4周为1个疗程，共治疗3个疗程[4]。对进行靶向治疗的患者则采用口服吉非替尼250 mg/d或厄洛替尼150 mg/d予以治疗[5]，疗程与对照组一致，并对比观察两组患者的治疗效果。

1.3 数据采集及疗效标准判定

采集两组患者在治疗期结束之后的相关数据，疗效判定根据世界卫生组织实体瘤疗效评价标准进行评价[6]，可分类为完全缓解(complete response，简称CR)、部分缓解(partial response，简称PR)、疾病稳定(stable disease，简称SD)和疾病进展(progressive disease，简称PD)。CR+PR表示疾病治疗有效，CR+PR+SD表示疾病得到控制。在治疗结束后将对患者进行随访，继续观察了解。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0软件，利用多元线性回归分析法比较实验组和对照组两组患者非小细胞肺癌脑转移的治疗结果及生存时间等相关数据，计数资料采用χ2检验，以率(%)来表示，计量资料使用均数±标准差来表示，使用独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗有效情况比较

实验组疾病控制率为89%，显著高于对照组的67%，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗有效情况对比(例，%)

2.2 两组患者生存时间比较

实验组患者1年生存率为54.7%，略高于对照组(47.3%)。差异无统计学意义(P>0.05)；实验组3年生存率为28.9%，显著高于对照组的7.7%，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组生存情况比较(例，%)

2.3 无疾病进展时间的多因素分析

由全组的350例患者的OS相关分析可得，患者的吸烟状况、病理类型、颅外病灶数目及颅外的病灶近期疗效与患者的治疗情况具有相关性。根据实验数据表明，其中不吸烟且颅外病灶数目较少的患者颅外病灶近期疗效较好，与患者的性别、年龄、TKI药物使用时间等并没有直接关系，见表3。

表3 无疾病进展时间的多因素分析

2.4 总生存时间多因素分析

由全组的350例患者的OS相关分析显示，患者的吸烟状况、病理类型、颅外病灶数目及颅外的病灶近期疗效与患者的生存时间具有相关性。根据实验数据表明，病灶近期疗效较好且颅外病灶数目较少的患者在治疗期结束后有较长的生存时间，且与患者的性别、年龄、TKI药物使用时间等并没有相关性，见表4。

表4 总生存时间多因素分析

3 讨论

脑转移是非小细胞肺癌的常见并发症，可发生在未诊断之前，在全身转移时则更为常见。患者的脑转移可为1个或多个病灶，虽然近年以来关于非小细胞肺癌脑转移的综合手术治疗、放疗和化疗均有显著的进展，但患者生存率仍不乐观，典型的生存期仍然以月计算[7]。另外非小细胞肺癌脑转移具有病情严重，生存期短的特点，单一的治疗手段已经很难遏制肿瘤的恶性发展，所以目前临床普遍采用多种治疗手段的综合治疗，已经大大的控制了肿瘤的蔓延并延长了患者的生存期[8-12]。尤其是选择性EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼在治疗非小细胞肺癌脑转移中取得的良好疗效，更是大大提高了该类患者的生存时间。并且由于吉非替尼和厄洛替尼针对抑制肿瘤细胞的特性，获得了更多业界人士的关注和研究[13]。EGFR是非小细胞肺癌脑转移治疗中的1个关键靶点，EGFR是1种由一千多个氨基酸组成的跨膜酪氨酸激酶受体，经常在多种上皮细胞肿瘤中表达。有关研究表明EGFR的信号传导通路与肿瘤细胞增殖、凋亡以及血管的生成、侵袭及转移有着密切关联。因为这种独特的性质，以EGFR为靶点小分子结构TKI逐渐为临床界所重视[14-17]。目前应用最广泛的选择性EGFR-TKI是吉非替尼和厄洛替尼，其主要的作用机制是与ATP竞争结合点，从而阻止EGFR磷酸化和信号下传，达到阻止EGFR介质的肿瘤细胞信号传导的目的，进而抑制肿瘤细胞增殖与转移，并促使其凋亡。这为全脑放疗与靶向治疗的联合疗法提供了可能的基础，可以作为1种新的治疗模式运用于临床。而临床运用的经验也表明吉非替尼和厄洛替尼在治疗非小细胞肺癌脑转移方面确实疗效显著。近年以来，靶向治疗在治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效和安全性已得到了充分的肯定。

在本项研究中，采用靶向治疗的脑转移患者的疾病控制率达到了89%，显著高于采用含铂同步化疗的67%，差异具有统计学意义。且分别通过1年和3年的的随访观察，最终的调查结果显示，采用以口服吉非替尼或厄洛替尼为主要治疗方法的靶向治疗与采用含铂类同步化疗相比，1年期随访生产率和3年期随访生产率都有显著优势。本研究又另外对影响预后疗效的因素进行了分析，结果表明患者的吸烟状况、病理类型、颅外病灶数目及颅外的病灶近期疗效与患者的治疗情况具有相关性。其中不吸烟且颅外病灶数目较少的患者颅外病灶近期疗效较好，与患者的性别、年龄、TKI药物使用时间等并没有直接联系。本研究也有不足之处，样本量和随访难度也直接影响了研究的进行。我们也将对有关非小细胞肺癌脑转移治疗进行进一步的探究和实践，以求找到最优化合理的治疗方案。

综上所述，以口服吉非替尼或厄洛替尼为主要治疗方法的靶向治疗与采用含铂类同步化疗相比，具有显著的疗效，可以在临床上广泛加以采用。