IMRT放疗对中晚期非小细胞肺癌患者肺功能及血清肿瘤标志物的影响

李洪水 廖丽娟

近年来，空气污染及吸烟等因素导致肺部恶性肿瘤等肺部疾病的发病率不断上升。放疗是中晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)治疗的主要手段。调强放射性治疗(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)能够通过改变射线照射强度，提高肿瘤区域剂量均匀性，降低周边组织损伤。目前，IMRT已成为一种较理想的NSCLC放疗方法，但靶区射线对组织的损伤性是无法避免的[1]。随着分子诊断技术的发展，血清肿瘤标志物的检测已成为肿瘤发展监测及疗效评估的重要指标[2]。相比常规放疗方式，IMRT放疗在肿瘤组织定位及射线强度均匀性上具有一定优势，但是其对患者肺功能的变化及肿瘤标志物的影响也应进行全面的比较分析。本研究观察比较了60例中晚期NSCLC患者常规放疗及IMRT放疗后肺功能及肿瘤标志物变化，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选2016年1月至2016年12月于本院接受住院放疗治疗的NSCLC患者60例，男女不限。入组患者均经影像学检查、病理检查确诊为NSCLC；患者TNM分期Ⅲ～Ⅳ期，预期生存期超过3个月；患者之前未采取任何手术方式治疗。排除存在合并肿瘤，严重心脑血管疾病，肝、肾等器官功能障碍的患者；及其妊娠或哺乳期患者。本研究已经通过本院伦理委员会审核，且所有入组患者均签订知情同意书。

依据随机分组原则，将符合要求的60例患者分为2组。采用调强放射治疗(IMRT)患者作为观察组，包括男性14例，女性16例，年龄45～78岁，平均年龄(61.3±4.7)岁；Ⅲ期患者17例，Ⅳ期患者13例。同期，对照组30例患者采用常规放射治疗，包括男性19例，女性11例，年龄(62.7±5.1)岁；Ⅲ期患者20例，Ⅳ期患者10例。2组患者的基本资料均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组患者基本资料比较

1.2 治疗方法

2组患者均保持仰卧体位，双臂交叉置于头顶，对头部、颈部、肩部或体部行塑膜固定后，以层厚3～5 mm进行CT增强扫描模拟定位，其扫描范围从下颌骨至肝脏下缘。扫描后图像传输至Precise Plan计划系统，对观察组患者肿瘤靶区及危及器官进行勾画。肺内原发病灶大体肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)及CT短径大于1 cm的淋巴结被勾画出后，以GTV的勾画线作为基线向肺部外放6～8 mm，同时向受侵淋巴结外放5～6 mm，勾画临床靶区体积(clinical target volume，CTV)。以CTV的勾画线作为基线继续向外放5～8 mm勾画出计划靶区体积(planning target volume，PTV)，同时对正常组织进行勾画。观察组以400 cGy/min的剂量，6MV的X射线对勾画靶区进行照射。对照组在CT扫描定位后，行前后两野对穿照射。

1.3 肿瘤标志物检测

所有入组患者于放疗前和放疗结束1月后，采集空腹静脉血3 mL，并置于无菌无抗凝管中，室温静置30 min后，1 500 r·min-1离心10 min，分离血清。采用电化学发光免疫方法对血清中CEA及CYFRA21-1进行检测。采用放射免疫法对SCC及CA199进行检测。

1.4 观察指标及疗效判定

本研究采用短期随访对患者放疗后的疗效进行评估，主要包括放疗前后肺功能检测及肿瘤标志物检测。其中，肺功能测试采用肺功能检测仪(Master ScreenPET，德国JAEGER公司)测试患者呼气峰流速(PEF)、肺活量(VC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、最大通气量(MVV)及最大呼气中段流速(MMEF)。采用一口气弥散法，通过测定痰弥散量(DLCOc-SB)及肺泡容积的一氧化碳弥散量(DLCOs/VA)评价患者肺弥散功能；采用脉冲震荡法，通过测定呼吸总阻抗(Zrs)、周边阻力(Rp)、中心阻力(Rc)、5 Hz总气道阻力(R5)及20 Hz总气道阻力(R20)评价患者肺通气阻抗。肿瘤标志物的参考正常范围为：CA199<35 U/ml、CEA<5 ng/ml、CYFRA21-1<3.3 ng/ml、SCC<1.5 ng/ml。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 2组患者肺功能变化比较

2组患者在放疗1个月后，肺通气功能改善均不明显(P>0.05)。常规放疗1个月后，仅肺弥散指标DLLCOcSB和DLCOsSB/VA指标较治疗前明显降低(P=0.037)，且降低程度显著低于IMRT放疗观察组。IMRT放疗1个月后，患者肺弥散功能DLCOc-SB指标下降不明显，DLCOs/VA相比治疗前显著降低(P<0.05)。然而，肺通气阻抗较治疗前均明显改善，Zrs、Rp、Rc及R20相比对照组改善更明显(P<0.05)，见表2。

2.2 2组患者放疗前后肿瘤标志物水平变化

治疗前后2组患者肿瘤标志物检测显示，4种肿瘤标志物水平均显著降低(P<0.05)，且观察组治疗后CA199、CEA、SCC的水平显著低于对照组(P<0.05)。其中观察组CA199、CYFRA21-1及对照组CA199在放疗1个月后，均恢复到正常水平，见表3。

3 讨论

放射性治疗被认为是NSCLC中晚期的重要治疗方式之一，约60%的患者需要进行放疗[1]。然而电离辐射对敏感的肺组织及周边组织将造成不可逆转的放射性肺损伤。已有研究表明，常规放疗定位简单，不能准确评估多个部位的受照剂量，从而对周边的正常组织造成损伤[3]。肿瘤照射剂量与患者无进展生存期呈显著相关，而增量照射同样增加了肿瘤周边正常组织的受照，加大了患者术后并发症发生几率[4]。IMRT是胸部恶性肿瘤放疗的理想方式，能够保证肿瘤靶区内外合理的剂量分布，使射线集中分布在勾画的肿瘤靶区内[3-4]。Christian等[5]证实了IMRT能够降低肿瘤周边组织的照射剂量，实现了肿瘤靶区的同步加量及剂量适形性。尽管IMRT能够相对减少射线照射剂量，但本研究发现，常规放疗和IMRT放疗在短期随访时，患者肺通气功能改善并不显著，肺弥散功能指标明显降低。这表明任何一种放疗方式产生的电离辐射都会使得肺泡毛细血管膜变形增厚，使气体扩散速率降低，造成患者肺弥散功能障碍[6]。值得注意的是，IMRT放疗后，患者肺通气阻抗指标明显改善，尤其是Zrs、Rp、Rc及R20，其改善程度明显优于对照组。这表明IMRT放疗疗效高于常规放疗，肿瘤体积的缩小解除了对支气管的压迫，使得肺通气阻抗降低。

表2 2组患者肺功能指标变化

注：*为同组治疗前后比较，P<0.05；#为与对照组治疗后比较，P<0.05。

表3 2组患者放疗前后肿瘤标志物检测比较

注：*为同组治疗前后比较，P<0.05；#为与对照组治疗后比较，P<0.05。

随着分子诊断技术的发展，肿瘤标志物的检测已经越来越成熟地应用到临床诊断中。当肿瘤标志物水平降低时，肿瘤负荷水平减少[2]。CEA是最早用于肺癌检测的肿瘤标志物之一，是肺癌脑转移的独立危险因素和肺癌独立预后因素[7-8]。CYFRA21-1在肺癌患者中的检出阳性率达到60%以上，明显高于肺良性患者，其也是肺癌脑转移的独立危险因素，并且CYFRA21-1的表达水平与肿瘤淋巴结转移数目的多少呈显著正相关，是应用价值非常高的肿瘤标志物之一[7,9]。CA199与腺癌的发生有密切关系，现主要在胰腺、胆道、乳腺、子宫及肺癌等恶性肿瘤中水平显著上升[10]。SCC主要用于鳞状上皮肿瘤的监测，在肺鳞癌患者中的表达量较高[11]。本研究中，CEA、CYFRA21-1及CA199在2组患者放疗后表达水平均明显下降。但由于本研究患者病例较少，未来需要大样本量对本研究的结果进行验证。

综上所述，IMRT放疗在短期内对肺通气功能影响甚微，尽管对肺部周边组织也有一定损伤且肺弥散功能降低，但明显改善了肺通气阻抗。此外，从肿瘤标志物检测角度，IMRT放疗优于常规放疗，值得临床推广应用。