三维适形放疗联合沙利度胺治疗食管癌的临床观察及对患者血清MIP-3α、CA125、VEGF及VEGFR-1的影响

吴 尚

食管癌(esophagus cancer，EC)是一种具有高度侵袭性的发生于人体消化道中的恶性肿瘤，且有早期扩散和转移的倾向，手术治疗是其治疗的一般手段，但50%的食管癌患者就诊时因转移而无法进行手术切除[1]。同步放化疗是局部不可进行手术切除的食管癌患者的标准治疗方法[1]。目前，临床治疗食管癌的重要方式是三维适形放疗(three dimensional conformal RT，3D-CRT)联合化疗，但在治疗过程中往往出现影响完成患者治疗计划的并发症，如食欲减退、放射性食管炎、骨髓抑制等[2]。近年来研究证实，沙利度胺具有良好的镇静及抗肿瘤作用，能够提高患者生活质量[3]。因此，本研究探讨三维适形放疗联合沙利度胺治疗对食管癌患者血清MIP-3α、CA125、VEGF及VEGFR-1的影响，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取我院2015年3月至2017年3月收治的食管癌患者90例，根据治疗方法的不同分为观察组(n=45)和对照组(n=45)。纳入标准：符合局部晚期食管癌的诊断标准，且经胃镜病理检查确诊；均为食管鳞状细胞癌患者，无相关放疗和化疗史，既往无肿瘤病史；体力状况评分(Karnofsky，KPS)在70分以上，预计生存期在3个月以上；无穿孔征象,均能进半流食；肝、肾功能及血常规正常；研究已经我院医学伦理委员会同意；患者知情同意并签署知情同意书。排除标准：有远处转移的食管癌者；有化疗、放疗禁忌证者；合并精神障碍疾病、血液系统及免疫系统疾病者；存在系统纤维化病变者。对照组50例，男性29例，女性21例；年龄45～79岁，平均(62.16±3.37)岁；Ⅱ期16例，Ⅲ期34例；平均KPS评分(78.24±3.57)分。观察组50例，男性28例，女性22例；年龄45～80岁，平均(62.21±3.34)岁；Ⅱ期17例，Ⅲ期33例；平均KPS评分(78.31±3.52)分。2组患者基本资料相比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

2组患者均进行以铂类为基础的化疗：第1天使用135 mg/m2多西紫杉醇静脉滴注3 h，第2～3天使用 25 mg/m2顺铂静脉滴注；1个周期为3周，化疗6周即2个周期。2组患者均进行三维适形放疗：先用CT对患者进行模拟定位，并于治疗计划系统中输入CT定位结果。由2名以上经验丰富的医师综合参考食管镜检查结果、食管钡餐造影结果以及CT结果，在此基础上于该系统上将脊髓、心脏、两侧肺及肿瘤靶区(GTV)和危及器官(OAR)勾画出。食管壁厚度超过0.5 cm为GTV 的勾画标准，GTV的上下两端外延2 cm、前后左右外延0.5 cm为临床靶区(CTV)，而CTV上下两端外延 1 cm、前后左右外延0.5 cm为计划靶区(PTV)，纵隔转移淋巴结的GTV前后左右外延0.5 cm为CTV，纵隔转移淋巴结的CTV前后左右外延0.5 cm为PTV。根据每位患者的实际情况制定治疗计划，并均经组织非均匀性校正，以56～70 Gy为处方剂量，64 Gy为中位处方剂量，2 Gy为单次剂量，5次/周，要求95%体积的PTV接受照射全肺处方剂量≥100%，V20最多25%～30%，V30最多18%，心脏最多平均剂量30 Gy，脊髓最大剂量为45 Gy。治疗计划开始治疗前均经主治以上医师审核及验证。而观察组在三维适形放疗+化疗的基础上给予口服200 mg沙利度胺，1次/晚，连服2个月。

1.3 观察指标

①比较2组患者治疗后近期的临床疗效[4]：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，总缓解率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%。②观察2组患者血液毒性、放射性食管炎、气管炎等治疗毒副作用发生情况。③在治疗后1个月采用生命质量测定量表(The Quality of Life Questionnaire-Core 30,QLQ-C30)比较2组患者的生存质量[5]。QLQ-C30包括躯体、角色、情绪、认知及社会功能5个功能维度和1个总体症状维度。症状维度包括疼痛、疲乏及恶心呕吐等反应。5个功能维度分数越高则生存质量越好，而总体症状分数越高，生存质量越差。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件分析本研究的所有数据，采用χ2检验计数资料，采用t检验计量资料，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血清MIP-3α、CA125、VEGF及VEGFR-1的水平比较

治疗后2组患者血清MIP-3α、CA125、VEGF及VEGFR-1的水平均较治疗前降低(P<0.05);且治疗后第3周、第 7周观察组患者血清MIP-3α、CA125、VEGF及VEGFR-1的水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后血清MIP-3α、CA125、VEGF及VEGFR-1的水平比较

注：a为与同组治疗前相比，P<0.05；b为与对照组相比，P<0.05。

2.2 2组患者临床疗效比较

观察组临床总缓解率为68.00%(34/50)，明显高于对照组40.00%(20/50)，差异具有统计学意义(χ2=7.89，P<0.05)。见表2。

表2 2组患者临床疗效比较/例

2.3 2组患者治疗的毒副作用比较

观察组患者血液毒性、放射性食管炎、气管炎等治疗毒副作用总发生率(48.0%)明显低于对照组(100.0%)(χ2=8.73，P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗的毒副作用比较/例

2.4 2组患者治疗后生存质量比较

治疗后1个月观察组躯体功能、社会功能、角色功能、情绪功能、认知功能以及总体症状均显著优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗后生存质量比较

注：a为与对照组治疗前比较，P>0.05；t、P为治疗后1个月2组比较结果。

3 讨论

食管癌主要致病原因之一是人们长期不规律的生活及饮食习惯，而我国食管癌的发病率及死亡率相对较高，均高居全球之首[6]。手术切除是目前食管癌的首选治疗方法，但由于早期食管癌没有特异性症状，确诊时多为中晚期食管癌，患者手术治疗后5年内的生存率仅为25%，且术后创伤会影响患者的生活质量[7]。因此，研究食管癌的新疗法成为近年来医学的热点研究。而许多研究报道已证实三维适形放疗(3D-CRT)能使食管癌患者的生存率明显提高，具有定位准确、剂量分布合理等优点[8]。基于此，本研究采用三维适形放疗联合沙利度胺治疗食管癌，进一步探讨其治疗效果。

研究结果发现治疗后2组患者血清MIP-3α、CA125、VEGF及VEGFR-1的水平均较治疗前降低;但治疗后第3周、第 7周观察组患者血清MIP-3α、CA125、VEGF及VEGFR-1的水平均明显低于对照组；观察组临床总缓解率明显高于对照组；观察组患者血液毒性、放射性食管炎、气管炎等治疗毒副作用发生率明显低于对照组；且治疗后1个月观察组躯体功能、社会功能、角色功能、情绪功能、认知功能以及总体症状均显著优于对照组。提示沙利度胺有很好的辅助抗癌作用，其联合三维适形放疗对血管生成和肿瘤细胞生长产生较大的影响，也使患者正常组织的不良反应减轻。三维适形放疗技术可运用CT模拟定位对比常规模拟机食管造影定位，能将患者的肿瘤局部浸润处准确显示，还能清晰显示患者食管的自然走行及淋巴结转移情况，此外还对患者的器官具有一定的保护作用，最大限度使正常组织避免受到照射，同时使靶区勾画的准确性得到提高，从而提高了食管癌患者的治疗疗效[9]。而MIP-3α是能够促进肿瘤细胞的生长及增强其侵袭作用的一种T细胞与未成熟树突状细胞强有力的趋化物[10];CA125与 MIP-3α同样是较为常见的肿瘤标志物，在绝大多数恶性肿瘤患者中表达都呈异常升高[11];VEGF在促血管生成因子中发挥重要作用，是肿瘤血管生长及肿瘤转移的关键因素，在30%～60%恶性肿瘤中表达都呈异常高，且与总体生存预后不良有关，因此，治疗食管癌患者降低VEGF水平具有重要意义。VEGFR-1参与形成病理性和生理性血管，通过激活配体特异性后，可促使肿瘤细胞的侵袭转移能力明显增强[12]。沙利度胺是谷氨酸的衍生物，又称反应停，其价格较低廉，最初在早孕反应的治疗中作为非巴比妥类镇静剂被广泛使用，后由于其可致畸被禁用。近年来由研究证实，沙利度胺可以起到抗血管生成、调节免疫和抗肿瘤的作用。有研究显示沙利度胺可使食管癌患者VEGF水平明显降低，从而有利于疾病的预后[13]；还可抑制碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)诱导的血管新生，使肿瘤血管结构发生“正常化”改变，降低IL-6的产生，抑制肿瘤生长；可下调表皮及内皮细胞表面的黏附分子，使血液循环中辅助T细胞减少，而使血液循环中的抑制性T细胞升高，可修饰过剩的血管周围细胞与内皮细胞，使肿瘤血管的扭曲得到改善，进而促使化疗药物更好地透过血管到达肿瘤组织，提高治疗效果，降低血清MIP-3α、CA125、VEGF及VEGFR-1的水平，减少不良反应[14]。

综上所述，三维适形放疗联合沙利度胺治疗食管癌患者可有效降低正常组织的损伤，提高肿瘤的局控率，减少患者治疗过程中的不良反应的发生，近期疗效显著，有助于提高患者的生存质量。