心房纤维化与基质消融

张茹霞 综述 蔡衡 审校

(天津医科大学总医院心内科,天津 300052)

心房颤动射频导管消融术的进步得益于对发病机制的理解与应用，近年研究表明，心房纤维化是心房颤动发病机制的重要部分，对其进行射频导管消融可以提高手术成功率。在心房颤动病程进展过程中，心房纤维化的程度不断加重，导致心房结构重构和电重构，前者表现为心房容积扩大和低电压区面积增加，而后者则表现为心房有效不应期缩短、传导速度减慢和窦房结功能紊乱等，这将进一步促进心房颤动的发展[1]。动物研究表明，心房颤动持续时间越长，心房纤维化程度和心肌细胞脂肪负荷越重[2-3]，而心房纤维化程度又可提示心房颤动的严重程度，影响射频导管消融成功率。

因此，“心房纤维化”概念促使人们对心房颤动分类重新思考：是否可以在原病程分类的基础上，通过增加一些特定的辅助检查来进一步细化分类，如“持续性心房颤动，心房纤维化程度Ⅱ级”？这将有助于医生选择最佳方案去管理心房颤动患者。

1 心房纤维化的评估方法

1.1 延迟增强核磁共振成像

延迟增强核磁共振成像(delayed-enhancement magnetic resonance imaging， DE-MRI)是一种评估心房纤维化基质的无创性手段，通过向患者体内注射造影剂，15～20 min后即可见纤维化区与健康心肌呈现不同程度的增强图像(图1)。而心房纤维化区在电压标测下表现为慢而有序的心房电活动，比健康心肌的电压低，该区域正是DE-MRI成像中显示的心房纤维化区，且为病理学研究证实(图2)。故根据DE-MRI显示的心房纤维化区进行射频导管消融可以提高射频导管消融术成功率[4]。多中心DCEAAF研究也证实，射频导管消融术前评估心房纤维化程度可以预测射频导管消融术后复发或发生其他心律失常的可能性[5]。另有研究发现，心房纤维化程度和心房颤动病程的相关性并不明显[6]，即心房颤动类型并不能准确预测心房纤维化的程度，故DE-MRI显得尤为重要。尽管在DE-MRI 指导下射频导管消融可以提高手术成功率，但DE-MRI在评估心房纤维化基质时可能会出现无效、不准确等情况，故将其广泛应用于临床还需要进一步探索。

(改编自：Pim Gal,et al.Magnetic resonance imaging of atrial fibrosis:redefining atrial fibrillation to a syndrome[J].Eur Heart J,2017,38(1):14-19.)

注：3例需外科手术干预的心脏病受试者分别接受DE-MRI检查并建立3D模型，在术中从左房壁取活检行病理检查，A为无心房颤动病史的其他心脏病患者；B为伴有轻度纤维化的心房颤动患者；C为伴有严重纤维化的心房颤动患者。应用Masson染色，胶原纤维呈蓝色，心肌为红色；红色小框为活检部位。(改编自McGann C,et al.Atrial fibrillation ablation outcome is predicted by left atrial remodeling on MRI[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2014,7(1):23-30.)

1.2 电解剖下电压标测

电解剖下电压标测(electroanatomic voltage mapping，EAVM)是将心房解剖结构重建并进行电压标测的方法，国内主要有Carto和Ensite两种三维电生理标测系统。电生理学家发现心房颤动下有三种形式的心房电位：单电位、双电位和心房碎裂电位(complex fractionated atrial electrograms，CFAEs)，EAVM标测CFAEs具有良好的稳定性。目前认为，CFAEs是在适当异质性基质存在时，局部触发灶导致的高频折返驱动转子在传播过程中遇到各种功能或解剖障碍碎裂为更多的转子，进而引起颤动样传导造成的，通常表现为低电压(≤0.15 mV)；其特征是：(1)在10 s记录周期内，心房电图上的心房波≥2个波折，和/或延长激动复合波引起围绕基线的连续波折振颤；(2)在平均10 s的记录周期内，心房电位的平均周长严重缩短(<120 ms)。CFAEs的出现通常表明该部位的心房组织发生了电重构，同时也提示为纤维化基质，其主要分布在肺静脉、左房前壁、间隔部、左心耳、冠状窦、左房顶部、左后间隔和二尖瓣峡部[7-8]，但其是否真正代表心房纤维化区域还存在争议。

2 基质改良策略

射频导管消融是心房颤动患者节律控制的主要手段。目前，环肺静脉隔离术(circumferential pulmonary vein isolation，CPVI)是主要术式，但不同个体成功率不同，提示存在维持心房颤动的心房基质。随着人们对心房纤维化的认知，针对心房基质消融有望进一步提高成功率。

2.1 CPVI的基质改良

肺静脉及其前庭的电-结构重构为心房颤动的触发和维持创造了条件。动物实验表明，心房颤动时肺静脉和左房内压力明显增高，且高于右房，而压力波形显示其自上肺静脉-左房连接处向外传导，提示其压力升高可能是机械性扩张的宏观基础。随着心房颤动持续时间延长，加之神经体液因素，心肌纤维将拉长，细胞间质纤维化，形态学上表现为肺静脉及前庭结构重构；另一方面，心肌细胞能量代谢异常造成细胞内钙超载及膜上离子通道表达异常，使得心肌细胞有效不应期缩短，即肺静脉及前庭的电重构[9]。因此，CPVI将消融区域扩展至肺静脉前庭，不仅隔离了肺静脉内的触发灶，而且改良了心房颤动维持的基质。在随机临床研究中，围绕同侧2个肺静脉“大”隔离比每个肺静脉单独“小”隔离的消融成功率更高[10]。最近一项针对阵发性心房颤动患者肺静脉前庭区隔离的20年随访数据显示，肺静脉前庭区隔离要比未行或者部分肺静脉前庭隔离患者的心房颤动复发率更低[11]。然而，另一种观点认为心房颤动发生与维持和肺静脉前庭无关，其理论基础是接受CFAEs消融、神经节(ganglian plexus，GPs)消融或是外科迷宫术的患者并未进行肺静脉前庭区消融，但其疗效和肺静脉前庭区消融相似。

2.2 线性射频导管消融

单纯CPVI治疗持续性心房颤动效果仍然有限，借鉴心房颤动外科迷宫术发展起来的左房线性消融，可终止左房内折返。常见的线性消融部位为左房顶部线、二尖瓣环峡部线和左房前壁线等。在采用线性消融并达确定阻滞的患者中，90%患者1.5年内未复发[12]，不仅针对持续性心房颤动，甚至对于阵发性心房颤动患者，CPVI+线性消融比单纯CPVI获益更大[13-14]；但是最初上述消融线仅凭经验和纯粹解剖定义，没有强调个体化心房基质消融，因而，STAR AF Ⅱ的研究结果提示CPVI+线性消融的成功率并不优于单纯CPVI[15]。

近来研究发现，绝大部分CFAEs和部分左房线性消融区是重叠的，并且也证实了在肺静脉隔离的基础上进行左房线性消融可消除大部分CFAEs[16]，故根据术中标测CFAEs情况选择合适的左房消融线，便成为一种强调个体化的基质改良策略。线性消融也有其局限性：长期随访显示，74%患者由于不完全线性损伤导致心房颤动复发或发生漏点相关性房性心动过速[17]；更重要的是，线性消融的部位尚不统一，不同消融径路的最佳预后尚不明确。

2.3 CFAEs射频导管消融

CFAEs区是心房颤动发生与维持的基质，CFAEs区的程度和CPVI的成功率相关，消融CFAEs可以提高心房颤动消融成功率，甚至Nademanee等[18]认为不隔离肺静脉，仅消融CFAEs，也可有效治疗慢性心房颤动。一项前瞻性随机研究显示，阵发性或持续性心房颤动患者应用CPVI联合CFAEs消融比任一单一术式消融成功率更高[19]；但由于目前尚存在诸多问题，如各电生理中心对CFAEs的理解不同，记录及分析方法存在差异，术者的经验参差不齐，消融终点缺乏统一标准，消融造成的心房损伤增大，以及术后“医源性”心律失常发生率更高等，因而目前CFAEs消融多作为CPVI的附加措施。STAR AFⅡ研究也提示，CPVI+CFAEs消融的成功率并不优于单纯CPVI[15]。因而，今后还需要更多的临床数据来进一步评估其效果。

2.4 GPs射频导管消融

心脏自主神经系统在心房颤动的诱发和维持中起重要作用，GPs大多位于肺静脉开口外，这些位置与CFAEs区高度吻合。动物实验研究表明，持续性心房颤动CFAEs的产生可能是由于GPs过度激活，消融GPs可以减弱CFAEs的产生[20]，而CFAEs消融能导致消融位点心外膜脂肪垫内GPs损伤[18]，且meta分析认为心脏去神经化(包括CFAEs或GPs消融)可显著提高心房颤动患者窦性心率的维持。目前国内外尚缺少关于GPs消融治疗心房颤动的双盲、随机、多中心、大样本的临床研究。

3 创新的射频导管消融策略

3.1 EAVM指导下的基质改良

在窦性心律下应用EAVM标测出左心房纤维化基质的集中区域并进行隔离，即纤维化区域的BOX隔离(box isolation of fibrotic areas，BIFAs)。电生理学家将该方法应用到阵发性心房颤动复发但肺静脉永久隔离的患者中，前壁纤维化区域行环形隔离并与环右侧肺静脉隔离线连接，后壁纤维化区域用顶部线加后壁线隔离并与两侧环肺静脉隔离线连接(图3)。在观察到良好的临床效果后，电生理学家将该方法扩展到慢性心房颤动患者。

注：A和B分别为左房前壁、后壁纤维化区域，C为前壁和后壁纤维化区域的BOX隔离以及验证结果。(改编自Kottkamp H,et al.Box Isolation of Fibrotic Areas(BIFA)：A Patient-Tailered Substrate Modification Approach for Ablation of Atrial Fibrillation[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2016,27(1):22-30.)

德国汉堡中心针对慢性心房颤动射频导管消融首先应用单纯CPVI，随访5年使24%的患者恢复窦性心律，而CPVI后未恢复窦性心律者，应用CFAEs射频导管消融和/或左房线性射频导管消融和/或上腔静脉隔离，随访5年可使46%的患者维持窦性心律，该研究发现肺静脉和心房是慢性心房颤动发生与维持的基质[21]；但是具体哪个部位是心房纤维化区域，有的根据解剖定义心房纤维化基质区域，CPVI基础上行左房后壁BOX隔离，该基质改良术式是添加左房顶部线，左房后壁形成隔离线达到该区域完全隔离(图4)。然而实际上每个患者纤维化基质集中区域不同，该术式没有强调个体化。相比之下，BIFA的基质改良强调了个体化，检测并隔离了真正的心房纤维化区域。

注：后前位下电解剖标测，射频导管消融前后窦性心律下lasso电极标测到左房后壁的肺静脉电位，BOX隔离区域用红点标记，BOX隔离后电沉默区用灰色标记。窦性心律下左房后壁标测不到心房激动，表明达到后壁隔离。(改编自Kumagai K,et al.A new approach for complete isolation of the posterior left atrium including pulmonary veins for atrial fibrillation[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2007,18(10):1407-1452.)

3.2 转子消融

转子是指规则的功能性折返激动，可能是心房颤动驱动灶。有研究显示心房重构增加心房传导的各向异性和心内膜与心外膜之间的跨壁离散度，后者与转子相关[22-23]。Narayan 等[24-25]根据该假说设计了局灶激动与转子(focal impulse and rotor modulation，FIRM)射频导管消融方法(图5)，先后多项研究结果验证了CPVI+FIRM射频导管消融的患者窦性心律维持率显著升高。尽管上述研究阐明了FIRM射频导管消融效果良好，但就其机制和临床层面，有的学者认为转子保持高度的稳定性[26]，而有的学者则发现转子非常不稳定[27-28]，因此转子射频导管消融存在争议。Shivkumar 等研究表明，接受 CPVI+转子射频导管消融或单独转子射频导管消融的患者，单次成功率更低，长期心房颤动复发率更高[29]。究其原因可能是该标测电极技术专利未能在临床广泛开展，所以缺乏大规模的临床对照结果。此外，Haissaguerre 等[28]利用体表 252 电极和胸部CT扫描等无创方法，进行转子标测和射频导管消融，可以使 75%早期持续性心房颤动患者转为窦性心律。一项前瞻性、随机、多中心研究，即FIRM射频导管消融随机化临床试验[ClinicalTrials.gov;NCT02274857]，将比较 CPVI+转子射频导管消融及单独 CPVI 治疗心房颤动的有效性，其结果即将面世。

注：A为左房接触式多电极标测，B为有序的左房转子驱动双房电位紊乱(比例尺1 s)， C为简化的局部空间转子。(改编自Narayan SM,et al.Treatment of atrial fibrillation by the ablation of localized sources:COFIRM(Conventional Ablation for Atrial Fibrillation With or Without Focal Impulse and Rotor Modulation)trial[J].JACC,2012,60(7):628-636.)

4 小结与展望

基质改良可提高心房颤动射频导管消融的成功率，但其术式不一，成功率不完全令人满意。不能达到射频导管消融损伤的持久性是导致心房颤动复发的主要问题；其次，目前评估心房纤维化基质的手段尚不成熟，具体标准、低电压区定义尚无明确定论；再者，目前射频导管消融术式都是针对左房的纤维化基质，而忽略了弥漫的心房纤维化，右房纤维化基质是否需要干预？希望在未来随着对心房纤维化基质的研究进展，能发展出更佳的基质改良术式，造福广大心房颤动患者。