减瘤性肾切除术联合靶向药物治疗转移性肾癌疗效的Meta分析

樊晓栋，黄建军，祁洪刚，楼江涌，刘晓明，李毛毛

肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，我国每年新发肾癌病例约2万，15%～20%患者在初诊时发现远处转移，转移性肾癌对放化疗均不敏感，预后较差[1]。目前转移性肾癌的治疗主要包括减瘤性肾切除术（CN）和靶向药物治疗（TT），TT治疗有效率较高，以至于部分学者主张不必再冒着手术风险行减瘤手术。在TT时代，CN术对于转移性肾癌的治疗有多大价值，仍存在争议。本文拟探讨CN联合TT治疗能否延长转移性肾癌的生存期，对11篇文献[2-12]进行Meta分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准及排除标准 纳入标准：（1）研究类型：国内外关于CN联合TT与单独应用TT治疗转移性肾癌的前瞻性随机对照研究、回顾性队列研究和病例对照研究，并追查已纳入文献的参考文献，语种限定为英文或中文。（2）研究对象：临床新诊断的转移性肾癌患者，每个研究的病例数至少达到10例。（3）干预措施：试验组予 CN+TT，对照组予单纯TT治疗。（4）观察指标：多因素分析计算得到的生存期风险比（）及95%可信区间(95%)，原始文献中均需提供明确充分的数据资料。排除标准：（1）患者采用了其他方式治疗，可能影响疗效评估。（2）个案报告、综述及会议文件。（3）动物实验或体外研究；（4）无生存期有关数据。

1.2 文献检索 按照Cochrane协作网工作手册的要求制定检索策略。（1）计算机检索：检索 PubMed、CBMdisc、EMBASE、Ovid、Cochrane Library、万方及维普数据库，检索年限为2005—2018年。（2）检索词：英文检索词为“metastatic renal cell carcinoma，Cytoreductive nephrectomy，targetedtherapy”，中文检索词为“转移性肾癌，减瘤性肾切除术，靶向治疗”。

1.3 文献筛选与资料提取 根据纳入和排除标准筛选文献，文献质量评价和数据提取由2名受过训练的评价员独立完成，并交叉核对，通过讨论来解决争议。对缺乏的资料通过与作者联系予以补充。

1.4 文献评估 以新纽卡斯尔-渥太华（NOS）评分法评估文献质量，≥6分为高质量文献。

1.5 Meta分析 采用国际Cochrane协作网推荐的统计软件Rev Man 5.3完成Meta分析。无异质性的数据采用固定效应模型；有异质性者采用随机效应模型，Meta分析的结果采用森林图表示。

2 结果

2.1 文献检索与筛选结果 最终纳入研究的文献共有11篇[2-12]，发表时间为2009—2015年。纳入的文献基本资料见表1。

2.2 Meta分析结果 结果显示，CN+TT联合组相较于TT单独治疗组死亡风险降低（合并，0.50；95%，0.36～0.70＜0.01；2=98%），见封三彩图2。

3 讨论

CN术又称辅助性肾切除术，是指切除转移性肾癌患者的原发病灶。在免疫治疗时代之前，CN术主要用于存在持续疼痛、反复出血、难以控制的高血压以及副瘤综合征而常规治疗无效的患者，并不能提高生存期[13]。2005年l2月美国FDA批准索拉非尼作为治疗晚期肾癌的首个TT药物上市，标志着转移性肾癌的治疗进入TT时代。其是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（肿瘤细胞内部的一个蛋白分子/基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点相结合发生抗癌作用。近年来，TT治疗发展迅速，相较于传统细胞因子治疗疗效更加可靠、安全性更高、患者耐受性更好[14]。而CN术对于治疗转移性肾癌的作用在TT时代受到了质疑，部分学者认为CN术反而有可能促进肿瘤的进展。且晚期肾癌患者一般情况较差，手术存在相对较高的并发症发生率和死亡率。本文通过 Meta分析结果显示，CN+TT联合组相较于TT单独治疗组死亡风险有显著降低。

CN术提高生存期的生物学机制目前仍不明确，目前有以下几种理论或假说：（1）CN术最明显的优势是可降低机体对肿瘤的负荷，减少原发性肿瘤细胞脱落和转移；（2）CN术能缓解原发灶在局部引起的多种症状，从而使得患者更能耐受后续系统性治疗[15]；（3）肾肿瘤可通过增加淋巴细胞凋亡、调控信号转导通路、抑制细胞毒性和降低被侵犯淋巴结的肿瘤抗原提呈作用等多种免疫抑制机制逃避体内多种抗体和淋巴监视而发生远处转移[16]。而CN术能逆转辅助性T细胞功能状态，还原免疫系统抗肿瘤监视作用[17]。（4）肾癌的原发灶能持续大量分泌血管内皮生长因子、血小板源生长因子、基质纤维生长因子、转化生长因子等与血管生成相关的因子，它们对肿瘤的转移和进展有明显的促进作用，而肿瘤原发灶的切除能减少细胞因子生成，促使血管生成恢复正常，稳定甚至消除肿瘤转移灶[18]。（5）部分患者术后血肌酐和尿素氮增加，产生轻度全身性酸中毒。这将超过肾肿瘤细胞对微环境的耐受能力，从而促进肿瘤凋亡、减缓肿瘤转移和入侵。但上述这些仅仅是CN术提高患者生存期的可能原因，今后需更多研究从分子水平上揭示其生物学机制。

虽然多数转移性肾癌患者能够从CN术中受益，但是目前它仍然是非治愈性的治疗手段，而且存在较高的风险。Mickiach等[19]对接受CN的16 285例mRCC患者进行的回顾性研究发现术后总的并发症发生率高达31%，总的院内死亡率高达5%，与感染、心血管与肺脏并发症等有关。因此CN术的开展要有选择性的开展，最能受益于CN术的转移性肾癌患者包括那些肿瘤负荷占所涉及肾脏比例较高、一般状况好、心肺功能好、没有症状性的中枢神经系统或者弥漫性肝转移的患者。而那些一般状况差、存在脑转移、存在不能够进行手术的其他的合并症以及那些原发肿瘤小但是弥漫性转移的患者并不适合进行CN术[20]。

表1 纳入文献基本资料及质量评价

综上所述，相较于单纯应用TT治疗，CN+TT治疗转移性肾癌能延长患者生存期，但要选择合适的手术患者以尽量减少手术相关并发症。